王芳芳，王金萍

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北承德 067000;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科)

心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的重要原因[1],血栓栓塞是主要的心腦血管疾病,采用纖維蛋白溶解酶或其激活劑進(jìn)行的溶栓療法被認(rèn)為是治療血栓病最有效的方法。自從1959年Fletcher等首次靜脈應(yīng)用鏈激酶(Streptokinase，SK)治療急性心肌梗死獲得成功，溶栓治療被認(rèn)為是治療血栓病最為有效的方法。溶栓藥主要通過纖溶酶原激活劑(PA)激活纖維蛋白溶解酶原(Pg)轉(zhuǎn)化成纖維蛋白溶解酶(Pm)，Pm可以催化血栓。近年來，溶栓藥物的研發(fā)主要集中在兩方面,一方面為通過基因工程和單克隆抗體技術(shù)改造的新型纖溶酶原激活劑藥物，另一方面為新來源的溶栓藥。溶栓藥物按研究進(jìn)展先后可劃分為三代產(chǎn)品。本文通過對(duì)不同來源溶栓酶特點(diǎn)、溶栓作用和臨床應(yīng)用狀況的分析,評(píng)價(jià)了其療效與安全性,為開發(fā)新型高效溶栓藥物、預(yù)防和治療血栓栓塞性心腦血管疾病指明方向。

1 溶栓藥物分類

溶栓藥主要通過纖溶酶原激活劑(PA)激活纖維蛋白溶解酶原(Pg)轉(zhuǎn)化成纖維蛋白溶解酶(Pm)，Pm可以催化血栓的主要基質(zhì)纖維蛋白(F)水解，同時(shí)不同程度的降解纖維蛋白原。溶栓藥物按研究進(jìn)展先后可劃分為三代產(chǎn)品。

1.1 第一代溶栓藥物 第一代溶栓藥物以鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)為代表，其作用機(jī)制是直接或間接激活Pg，使之轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂腥芩ɑ钚缘腜m溶解纖維蛋白，達(dá)到溶栓目的。此類藥物溶栓力強(qiáng)，但缺乏溶栓特異性，在溶解纖維蛋白時(shí)又將血中的纖維蛋白原降解，而導(dǎo)致出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.2 第二代溶栓藥物 第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)為代表，包括重組人組織型纖溶酶激活劑(rt-PA)、阿尼普酶(AP-SAC)、尿激酶原(pro-UK)、蛇毒溶栓酶(去纖酶、蝮蛇抗栓酶、巴曲酶)、吸血蝙蝠唾液纖溶酶原激活劑(SAK)。本類藥物激活Pg生成Pm時(shí)不受血漿中a2-抗纖溶酶(a2-AP)及纖維蛋白結(jié)合的a1-纖溶酶抑制物(a1-PI)的作用，與纖維蛋白原親和力低，因此不增加全身纖溶亢進(jìn)，發(fā)揮選擇性溶栓作用。其溶栓作用大于UK和SK，出血副作用小，但體內(nèi)半衰期短。

1.3 第三代溶栓藥物 第三代溶栓藥物是應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)對(duì)第一代和第二代溶栓藥物進(jìn)行改造，在特異性、半衰期、溶栓效率等方面進(jìn)行改進(jìn)和提高。它們都是通過對(duì)t-PA進(jìn)行蛋白質(zhì)工程技術(shù)的改造而獲得。如瑞替普酶、蘭替普酶、孟替普酶等。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療急性心肌梗死(AMI) 1958年，Sherry報(bào)告對(duì)急性心肌梗死(AMI)患者靜脈注入鏈激酶，開始了AMI的溶栓治療，到80年代，一系列大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)有力地證實(shí)了AMI溶栓治療的有效性和安全性，使得AMI早期病死率大幅度下降[2]。尿酸氧化酶、鏈激酶和基因重組組織型纖溶酶原激活劑為早期臨床應(yīng)用的溶栓藥物。鏈激酶治療:150萬IU于1 h內(nèi)靜滴，配合肝素抗凝。溶栓療法是急性心肌梗死(AMI)再灌注的重要方法，早治療可以有效地溶栓，改善AMI的近遠(yuǎn)期預(yù)后，溶栓越早，獲益越大，應(yīng)該在接診30min內(nèi)進(jìn)行。王冠蘭[3]對(duì)50例急性心肌梗死患者均使用UK150萬U溶于l00ml生理鹽水中，30min靜脈滴注完，結(jié)果證明，溶栓時(shí)間越早，冠脈再通率越高，同時(shí)也說明，即使超過6h，溶栓的成功率也達(dá)到30%，并可減少并發(fā)癥、降低死亡率。祝軍[4]對(duì)住院患者中110例急性心肌梗死患者采用了尿激酶靜脈溶栓，結(jié)果血管再通率溶栓組明顯高于非溶栓組。蔣文彬等[5]應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療急性心肌梗死56例，冠脈再通率為83.9%，獲得滿意效果。姜朝新等[6]報(bào)道，通過主動(dòng)脈根部注射內(nèi)皮祖細(xì)胞和蛇毒纖溶酶，可以提高兔缺血/再灌注損傷心肌的恢復(fù)，并改善心功能。

2.2 急性腦梗死(ACI)治療 急性腦梗死是指由于供應(yīng)腦的動(dòng)脈血管粥樣硬化使動(dòng)脈管腔狹窄、閉塞，或在狹窄的基礎(chǔ)上形成血栓，造成腦局部血液中斷，引起相應(yīng)部位腦組織缺血、低氧，出現(xiàn)壞死。急性腦梗死早期治療的關(guān)鍵在于恢復(fù)梗死區(qū)供血，搶救缺血半暗帶，減輕灌注損傷。目前認(rèn)為，恢復(fù)缺血腦組織血流最有效的辦法是溶解阻塞動(dòng)脈的血栓，急性腦梗死早期給以溶栓治療，能迅速暢通閉塞的腦血管，盡快恢復(fù)腦血流供應(yīng)，挽救處于可逆狀態(tài)的半暗帶腦細(xì)胞，縮小腦梗死面積。尿激酶、纖溶酶原激活劑是國內(nèi)應(yīng)用于ACI的治療較多的藥物。譚安雄等[7]應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療128例發(fā)病<6h的急性腦梗死患者，治療組治療后各時(shí)間點(diǎn)CSS及BI均明顯改善(P<0.01)，且顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，出血發(fā)生率低。應(yīng)用rt-PA治療急性腦梗死發(fā)病<6h更加安全、有效。此外，尿激酶動(dòng)脈溶栓治療急性腦梗死可再通閉塞的血管，重建血流，從而挽救缺血半暗帶，明顯改善患者的功能預(yù)后，也是治療急性腦梗死安全有效的方法[8]。

2.3 下肢深靜脈血栓形成的治療 下肢深靜脈血栓形成是血管外科常見疾病，發(fā)病率呈上升趨勢。惡性腫瘤、外科手術(shù)和創(chuàng)傷、女性妊娠及口服避孕藥等是其常見的危險(xiǎn)因素，可引起肺栓塞和深靜脈血栓后綜合征，嚴(yán)重者導(dǎo)致肢體功能障礙及死亡。美國藥品食物管理局已批準(zhǔn)了藥物溶栓方案[9]，溶栓藥物主要采用尿激酶、鏈激酶、組織型纖溶酶原激活物等。吳志峰等[10-12]采用小劑量尿激酶連續(xù)應(yīng)用，聯(lián)合肝素治療下肢深靜脈血栓，臨床癥狀得到明顯緩解，患肢水腫多數(shù)在1周內(nèi)消退。方法為皮下注射低分子肝素鈣5000U，然后用尿激酶50萬IU+0.9%氯化鈉注射液100ml，ivd，qd，20min內(nèi)滴完，連續(xù)應(yīng)用7d。

2.4 肺血栓栓塞(PTE)治療 溶栓治療主要適用于急性大面積PTE，即出現(xiàn)因血栓栓塞所致休克或低血壓的患者。常用的溶栓藥物有尿激酶(UK)、鏈激酶(SK)和重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)。多中心試驗(yàn)可以得到的結(jié)論是，盡管rt-PA可能在溶解血栓和降低肺動(dòng)脈高壓，改善肺循環(huán)血液動(dòng)力學(xué)的速度上較UK和SK更快，但就安全性和有效性兩個(gè)最重要的方面來評(píng)價(jià)，三者是無差別的。柳建芬等[13]報(bào)道應(yīng)用尿激酶聯(lián)合低分子肝素治療急性肺動(dòng)脈栓塞28例，有效率89.28%。2000年，第6次美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦治療急性肺栓塞的具體溶栓方案是:①SK負(fù)荷量250000IU，繼以100000IU/h，24h;②UK負(fù)荷量4400IU/kg，繼以2200IU/kg，12h;③rt-PA100mg/2h。國內(nèi)推薦的方案為:UK20000IU/kg，2h，ivd[14]。

2.5 靜脈內(nèi)瘺堵塞的治療 長期血管通路是維持性血液透析(MHD)病人的“生命線”，而動(dòng)-靜脈內(nèi)瘺是最常用的血管通路。血栓形成是MHD病人動(dòng)-靜脈內(nèi)瘺堵塞的主要原因，可影響血液透析(HD)的質(zhì)量，降低MHD病人的生活質(zhì)量。目前，臨床上對(duì)血栓形成多采用尿激酶溶栓治療。王玲等[15]報(bào)道，10例MHD病人共行14例次尿激酶局部溶栓治療，內(nèi)瘺再通l3例次，溶栓成功率為92.9%。

2.6 指端動(dòng)脈栓塞治療 王敏等[16]經(jīng)橈動(dòng)脈注射尿激酶治療指端動(dòng)脈栓塞9例，結(jié)果臨床癥狀均明顯改善，疼痛麻木感消失，指溫升高，指體由蒼白變紅潤，均未復(fù)發(fā)。張曉杰等[15]應(yīng)用橈動(dòng)脈穿刺注藥法治療再植手指動(dòng)脈栓塞15例，結(jié)果:11例指成活，并達(dá)到了肝素化狀態(tài)，有效率73.5%。方法為:于患肢前臂橈骨莖突前方、旋前方肌近側(cè)緣、腕橫紋上約3-4cm橈動(dòng)脈搏動(dòng)最明顯處，用喋型套管針順向或逆向穿刺，套管留置于橈動(dòng)脈內(nèi)固定。每隔6h經(jīng)套管注入尿激酶l0-20萬IU，然后用0.9%氯化鈉注射液500ml加尿激酶30萬IU持續(xù)動(dòng)脈滴注，動(dòng)脈栓塞溶解后用0.9%氯化鈉注射液500ml加肝素鈉6250u持續(xù)動(dòng)脈滴注3d。

2.7 股骨頭缺血性壞死治療 張書波[18]采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管旋入股內(nèi)、外動(dòng)脈和閉孔動(dòng)脈內(nèi)灌注5-6種擴(kuò)血管、溶栓藥物,對(duì)68例股骨頭缺血性壞死患者治療。結(jié)果:68例患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，X線和CT顯示部分病例有新骨形成，56例患者血管造影顯示股骨頭區(qū)血管增多、增粗，血管網(wǎng)增大。高明遠(yuǎn)[19]采用Seldinger技術(shù),經(jīng)導(dǎo)管灌注前列腺素El、尿激酶和復(fù)方丹參注射液進(jìn)行治療,患者臨床癥狀均有明顯改善。

2.8 血栓性眼底病治療 早在1975年，Kohner等應(yīng)用鏈激酶治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，療效得以證實(shí)。之后，大量的國內(nèi)外研究資料表明了溶栓藥物治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞的可行性。溶栓治療距離發(fā)病的時(shí)間是影響療效的重要因素，最好在發(fā)病24h內(nèi)用藥，再通閉塞的血管是溶栓治療的基礎(chǔ)，所以，溶栓治療應(yīng)盡早開始。朱彤等[20]應(yīng)用東菱克栓酶靜脈溶栓治療血栓性眼底病42例，顯效率為52%，好轉(zhuǎn)率為43%，無效率為5%，總有效率為95%。本組病例就診時(shí)間超過24h，這可能是顯效率不高的原因之一。

2.9 腸系膜靜脈血栓治療 劉文國等[21]對(duì)1990-2006年收治的18例AMVT患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果:12例患者因出現(xiàn)小腸壞死而接受手術(shù)治療，其中2例為單純手術(shù)治療，10例為手術(shù)加抗凝治療，6例接受非手術(shù)抗凝溶栓治療，所有患者均痊愈出院。結(jié)論:在未出現(xiàn)腸壞死的情況下，非手術(shù)治療AMVT安全、有效，應(yīng)為首選。

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