錢(qián) 晟 程新富 譚宗德 張志強(qiáng)

解放軍161中心醫(yī)院神經(jīng)外科 武漢 430010

氧化應(yīng)激在腦損傷早期病理生理學(xué)改變中扮演著一個(gè)關(guān)鍵角色?；钚匝醮卦诿富蚍敲缸饔孟?其產(chǎn)生及中和的不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激也與外源性抗氧化劑有關(guān)?？寡趸瘎┠苊黠@延遲及減少氧化作用[1],包括內(nèi)源性的有酶性質(zhì)的化合物(過(guò)氧化物岐化酶,谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶),內(nèi)源性的無(wú)酶性質(zhì)的化合物(膽紅素、肌酐、尿酸、白蛋白、血漿銅藍(lán)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及其他),外源性抗氧化劑(維生素A、C、E,類(lèi)胡蘿卜素、葉黃素和多酚)。實(shí)驗(yàn)室研究表明,氧化應(yīng)激在腦損傷后早期的病理生理學(xué)改變中有十分重要的作用[2],因此補(bǔ)充維生素C在臨床上己成為重型腦外傷后術(shù)后的常規(guī)治療之一。然而補(bǔ)充維生素C對(duì)氧化應(yīng)激標(biāo)記物及臨床狀態(tài)的影響到底如何,之前還很少有研究,并且既往的研究結(jié)果之間有相互矛盾之處。

本研究的目的是通過(guò)測(cè)量及比較重型腦外傷手術(shù)后早期一些氧化應(yīng)激的血清標(biāo)記物及臨床狀態(tài),以發(fā)現(xiàn)患者的臨床狀態(tài)和這些參數(shù)之間可能存在的關(guān)系。此外我們嘗試探討維生素C補(bǔ)充治療是否影響了重型腦外傷病人的氧化應(yīng)激的參數(shù)及其臨床狀態(tài)。我們也嘗試確定這些研究的氧化應(yīng)激標(biāo)記物是否為影響重型腦外傷病人遠(yuǎn)期預(yù)后的因素。

1 材料和方法

本研究共50例患者(男27例,女23例),年齡18～72歲,平均43.2歲,均于入院后24 h內(nèi)采取手術(shù)治療,術(shù)前GCS評(píng)分3～8分,頭部CT表現(xiàn)包括腦挫裂傷,硬膜下及硬膜外血腫,蛛網(wǎng)膜下腔出血,腦疝形成。所有病例隨機(jī)分為2組,Ⅰ組25例,未接受維生素C治療,Ⅱ組25例,自外傷手術(shù)后第1天起接受維生素C補(bǔ)充治療。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:術(shù)后7 d內(nèi)死亡,合并其他重要臟器損傷如胸腹部臟器損傷,嚴(yán)重多發(fā)骨折等,有嚴(yán)重全身性疾病如嚴(yán)重冠心病、糖尿病等。住院開(kāi)始,所有病人均予常規(guī)治療,另外,Ⅱ組術(shù)后前10 d予維生素C補(bǔ)充治療(1000 mg/d靜滴)。在術(shù)后第1、3、7、10天記錄Ⅰ組和Ⅱ組病人的臨床狀態(tài),依據(jù)GCS評(píng)分表評(píng)分。3月后采用GOS評(píng)分表再次評(píng)估病人作為遠(yuǎn)期效果的參數(shù)。

2 結(jié)果

Ⅰ組中膽紅素的最高濃度出現(xiàn)在第2天(0.1～3.5,平均0.67)。Ⅱ組中膽紅素的最高濃度出現(xiàn)在第1天(0.52～1.93,平均0.89)。其后膽紅素濃度均逐漸下降。Ⅰ組和Ⅱ組的膽紅素濃度只在第1天有顯著差異(秩和檢驗(yàn),P＜0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1

Ⅰ組和Ⅱ組血清尿酸濃度差異最大的時(shí)候出現(xiàn)在第1天(Ⅰ組平均4.1,范圍2.3～8.9;Ⅱ組平均6.12,范圍1.8～9.1),接近于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(秩和檢驗(yàn),P=0.07)。根據(jù)測(cè)量2組血清中尿酸濃度的變化是不同的。Ⅰ組中尿酸濃度逐漸增加而II組中逐漸減少。見(jiàn)圖2。

圖2

Ⅱ組中TAC最高的時(shí)候在第1天(平均1621.31;范圍721.11-2192.85),其后逐漸下降。Ⅰ組與Ⅱ組的血清TAC變化沒(méi)有顯著差異。而且2組間TAC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(秩和檢驗(yàn),P＞0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3

術(shù)后第1天2組的臨床狀態(tài)無(wú)明顯差異,其后住院期間2組的臨床狀態(tài)均有改善。3月后采用GOS評(píng)分表評(píng)估病人,比較分析顯示Ⅰ組和Ⅱ組在3月后臨床狀態(tài)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。測(cè)量參數(shù)的變化與病人早期及3月后的臨床狀態(tài)之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。

3 討論

氧化應(yīng)激被普遍認(rèn)為在腦外傷早期的神經(jīng)病理生理學(xué)改變中起到十分重要的作用。氧自由基通過(guò)參與缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、缺血再灌注損傷和神經(jīng)元死亡介導(dǎo)繼發(fā)性腦損傷[3]。目前氧化應(yīng)激參數(shù)與臨床癥狀間的關(guān)系尚未有明確的說(shuō)明。此外,重型腦外傷術(shù)后給予抗氧化藥物治療是否會(huì)影響預(yù)后,這一點(diǎn)也沒(méi)有充分的臨床試驗(yàn)證明。

維生素C為水溶性維生素,以抗壞血酸陰離子形式遍布全身,它可以清除自由基,抑制膜磷脂過(guò)氧化。腦內(nèi)維生素C的濃度高出血漿10倍,可能是腦內(nèi)重要的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。

在Ⅰ組中,血清膽紅素濃度無(wú)明顯降低,這說(shuō)明在氧化應(yīng)激中抗氧化劑的合成與消耗是平衡的。在Ⅱ組第1天血清膽紅素顯著增多,這與其他研究者的觀察一致[4]?？赡苁墙o予抗氧化劑藥物使膽紅素消耗減少,導(dǎo)致第1天的血清膽紅素濃度較高。而在其后的測(cè)量中2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這說(shuō)明給予小劑量的維生素C作用很小,不能改善抗氧化作用。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物并有較強(qiáng)的抗氧化作用。Ⅱ組較Ⅰ組尿酸濃度高,說(shuō)明給予外源性抗氧化劑使內(nèi)源性抗氧化物的使用減少。我們也比較了不同測(cè)量時(shí)間的尿酸濃度變化。我們發(fā)現(xiàn)Ⅰ組尿酸濃度逐漸增高,這說(shuō)明氧化應(yīng)激最劇烈的在第1天,其后逐漸下降。此外,這也可能是因?yàn)閮?nèi)源性抗氧化劑的巨大的消耗使保護(hù)機(jī)制活躍,反饋性的導(dǎo)致內(nèi)源性抗氧化劑合成增加。在Ⅱ組,血清中尿酸濃度的變化是不同的,它在觀察的10 d里始終在減少。

我們的結(jié)果表明,沒(méi)有接受維生素C治療的病人,血清中抗氧化物質(zhì)(包括尿酸)濃度較低,這與其他研究相同[5]。尿酸是主要的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì),理論上尿酸濃度高對(duì)抵抗氧化應(yīng)激的損害有幫助。然而近期有研究認(rèn)為腦損傷后尿酸濃度較高的預(yù)后反而較差,而且是腦損傷后早期死亡的一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)志[6]。如此,尿酸濃度的測(cè)定可作為氧化應(yīng)激的可靠的標(biāo)記。因此,在腦外傷的病情發(fā)展過(guò)程中,發(fā)病當(dāng)天的尿酸測(cè)定可能提示氧化應(yīng)激的水平。

其他研究表明,腦外傷早期總的抗氧化能力下降[7]。低水平的TAC說(shuō)明抵抗氧自由基使內(nèi)源性抗氧化物消耗增大。Ⅱ組腦外傷術(shù)后第1天TAC高很可能是因?yàn)榇罅康木S生素C使內(nèi)源性抗氧化物有消耗減少。這種關(guān)系隨時(shí)間推移而減小,10 d后,2組TAC相差不大。

當(dāng)我們比較兩個(gè)研究組的病人的臨床癥狀時(shí),我們發(fā)現(xiàn)了相似的關(guān)系。接受維生素C治療的病人在住院期間及3月后臨床狀態(tài)沒(méi)有明顯不同。臨床癥狀的無(wú)明顯差異及第10 d時(shí)氧化應(yīng)激參數(shù)的相似說(shuō)明維生素C治療對(duì)腦外傷治療效果有限。這種結(jié)果可解釋為維生素C的氧化產(chǎn)物在某些情況下成為有毒性的氧化劑,高濃度維生素C可將Fe3+還原成Fe2+,促進(jìn)Fenton反應(yīng),產(chǎn)生OH,損傷神經(jīng)細(xì)胞[8]。另一個(gè)可能的原因是與自由基有關(guān),它們與細(xì)胞蛋白質(zhì)代謝有關(guān),與血小板在血管內(nèi)皮的黏著聚集有關(guān),并且是一種遞質(zhì),補(bǔ)充抗氧化物質(zhì)可能使這些功能受限[9]。此外與抗氧化因子的結(jié)合有關(guān)。根據(jù)相關(guān)的研究,給予維生素E或維生素C能降低類(lèi)脂的過(guò)氧化反應(yīng),突出抗炎作用[10]。因此,為了定義維生素C在重型腦外傷治療中的作用,應(yīng)研究其藥代動(dòng)力學(xué)以確定最佳的每日給藥劑量,頻率和給藥途徑。另外,維生素C與其他抗氧化物質(zhì)或其前體聯(lián)用效果可能會(huì)更好。

維生素C補(bǔ)充療法對(duì)重型腦外傷的治療效果目前還沒(méi)有一致意見(jiàn)。因此需進(jìn)一步研究其臨床生化關(guān)系,評(píng)價(jià)給予抗氧化物質(zhì)治療是否能改善病人的臨床狀態(tài)。

[1] 周強(qiáng).自由基在神經(jīng)外科手術(shù)時(shí)腦保護(hù)中的意義[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2007,28(4):13-15.

[2] Abd-El-Fattah AA,El-Saw alhi MM,Rashed ER.Possible role of vitamin E,coenzyme Q10 and rutin in protection against cerebral is chem ia/reperfusioninjury in irradiated rats[J].Int J Radiat Biol,2010,86(12):1 070-1 080.

[3] rZink BJ,Szmydynger-Chodobska J,Chodobski A.Emeging concepts in the pathophysiology of traumatic brain in jury[J].Psy chiatr Clin North Am,2010,33(4):741-756.

[4] Petronilho F,Feier G,de Souza B.Oxidative stress in b rain according to traumatic b rain injury intensity[J].J Surg Res,2010,164(2):316-320.

[5] Fraser DD,Morrison G.Brain oxidative stress after traumatic brain inju ry.coolit?[J].CritCare Med,2009,37(2):787-788.

[6] Lem ineur T,Deby-Dupont G,Preiser JC.Biomarkersof oxidative stress in critically ill patien ts:what should bemeasured,when and how?[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2006,9(6):704-710.

[7] Signoretti S,Vagnozzi R,Tavazzi B.Biochemical and neurochemical sequelae following mild traumatic brain injury:summary of experimental data and clinical implications[J].Neurosurg Focus,2010,29(5):E1.

[8] 張小年,張皓.創(chuàng)傷性顱腦損傷國(guó)內(nèi)研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2008,14(2):101-104.

[9] Ceccatelli S,Tamm C,Zhang Q.Mechanism s and modulation of neu ral cell damage induced by oxidative stress[J].Physiol Behav,2007,92(1-2):87-92.

[10] Slemmer JE,Shacka JJ,Sweeney M I.Antioxidants and free radicalscavengers for the treatment of stroke,traumaticb rain in jury and aging[J].Curr Med Chem,2008,15(4):404-414.