王一飛 陸倫根*

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化內科（200080）

肝纖維化是肝細胞對炎癥壞死等組織損傷的修復反應，是細胞外基質（ECM）過度沉積的病理變化，是纖維化介質的合成和降解動態(tài)失衡的結果。如未及時發(fā)現并采取干預措施，肝纖維化將持續(xù)進展為肝硬化。目前全球肝硬化的發(fā)生率約1%，每年約有800000人因肝硬化死亡。尋求非創(chuàng)傷性檢查對診斷肝纖維化具有重要意義。本文就近年非創(chuàng)傷性檢查診斷肝纖維化的臨床研究和進展作一綜述。

一、肝活檢的地位

經皮肝穿刺活檢一直為肝纖維化診斷的“金標準”，但其屬于創(chuàng)傷性檢查?；顧z組織首先受限于標本自身，取材僅占肝組織體積的1/50000，勢必會影響最終的診斷；其次，樣本長度亦會影響纖維化分期，即使取材長至25 mm，仍有25%與最終計算機圖像分析的診斷不符[1]；最后，病理結果亦與病理醫(yī)師的主觀判斷有關，參照METAVIR分期，不同經驗水平的病理醫(yī)師的診斷結果存在差異。此外，非酒精性脂肪肝炎（NASH）因病變組織程度、分布不同，最終導致肝活檢因局限性取材而誤診率增加，故對非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）而言肝活檢未必是最好的選擇。鑒于肝活檢的自身缺陷，如用其評價其他非創(chuàng)傷性檢查結果，勢必會造成客觀評價的低估。但簡單血清學模型的應用價值并不高，而復雜血清學檢查的性價比、臨床實用性、價值均較低[2]，因此目前臨床仍以肝活檢作為“金標準”。近期研究發(fā)現肝穿刺活檢的死亡風險為0.2%，其安全性較以往有所改善[3]。

二、非創(chuàng)傷性診斷方法

近年國內外大量研究致力于尋找理想的非創(chuàng)傷性檢查。APRI指數（AST×100/血小板計數）的檢測手段便捷、數據來源簡單，作為血清學模型診斷肝纖維化，開拓了新紀元。類似的血清學模型還包括Fibrotest（α2-巨球蛋白、結合珠蛋白、γ-GGT、總膽固醇、血小板計數）、Fibrometer[透明質酸、凝血酶原時間（PT）、血小板計數、AST、α2-巨球蛋白、尿素、年齡]、Forns指數（年齡、γ-GGT、總膽固醇、血小板計數），這些模型在最佳閾值下的AUROC達0.78～0.88，可使約1/3的患者避免肝穿刺活檢，但評估纖維化分期尚有難度，也不能保證在其他閾值下同樣保持良好的敏感性、特異性[4]。血清學模型在HCV感染者中評估肝纖維化的研究相對成熟，有研究[5]發(fā)現，Fibrotest、Fibrometer模型是評估 HBV/HIV 感染患者肝纖維化最精確的非創(chuàng)傷性方法之一。

目前不斷涌現出新的血清學模型對評估纖維化分期有一定價值。 FIB-4（年齡、血小板計數、AST、ALT）聯合 APRI對診斷肝纖維化有意義，APRI<0.05～1和FIB-4<1.45時，AUROC分別為 0.7 和 0.74[6]。 GUCI模型（AST×PT-INR×100/血小板計數）的各項指標均優(yōu)于 APRI，GUCI<0.2，F3～F4期的 NPV為100%，GUCI>4.0，肝硬化的PPV為100%[7]。SHASTA指數（血清透明質酸、AST、白蛋白）診斷HCV/HIV患者的 AUROC為 0.878，明顯高于 APRI（0.71），且 SHASTA>3 提示纖維化分期不低于 F2期（Ishak）[8]。 Ho等[9]的研究采用 α2-巨球蛋白、維生素D結合蛋白（VDBP）、載脂蛋白A1三項指標量化評分，結果顯示其能鑒別纖維化分期，其中α2-巨球蛋白的相關系數達0.98。Morrison等[10]認為，對于血色沉著病患者，血清鐵蛋白濃度<1000μg/L，可不考慮肝硬化的診斷。Zhou等[11]的研究采用γ-GGT、血小板計數、白蛋白構建S指數，預測HBV患者顯著纖維化（F3～F4）、肝硬化的AUROC分別為0.812、0.890，S 指數<0.1，89.2%判斷無纖維化，S 指數>0.5 可考慮顯著纖維化或肝硬化（87.9%），S指數<0.3、S指數>1.5診斷肝硬化的NPV為96.9%，PPV 80.0%；說明S指數預測HBV患者的顯著纖維化、肝硬化有一定的精確性，可避免部分患者行肝活檢。Zeng等[12]的血清學診斷模型（α2-巨球蛋白、年齡、γ-GGT、透明質酸）亦可判斷CHB患者有無顯著纖維化。

血清學檢查不僅能簡單有效地區(qū)分單純性脂肪肝、NASH甚至脂肪性肝硬化，而且有助于臨床醫(yī)師對NASH的分級和療效進行評估。目前評估HCV纖維化的血清學模型廣泛用于評估NAFLD的病情。Fibrometer模型對顯著纖維化的正確預測和分期達91%，可使90%閾值范圍的患者避免肝穿刺活檢[13]。有研究[14]發(fā)現CK18 M30可明顯鑒別兒童NAFLD患者的單純性脂肪肝和NASH并評估NASH纖維化程度，其預測NASH的AUROC為0.85，臨界值為207 IU/L時，敏感性為84%，特異性88%，PPV 90%，NPV 80%。NAFLD患者的纖維化分期最終診斷更多依賴肝穿刺活檢，而非創(chuàng)傷性檢查的意義在于明確患者是否需行活檢。

三、影像學檢查

超聲彈性成像（TE）可全面了解整個肝臟實質，彌補了肝穿刺活檢的局限性。TE通過測量肝僵硬度（LSM）來反映肝纖維化程度。以往對肝硬化分期多依靠簡單的臨床表現，血清學模型亦缺乏相關研究結果。有研究[15]采用TE評估顯著纖維化、肝硬化患者，LSM為12 kPa時，診斷肝硬化的AUROC為0.9±0.04，敏感性和特異性優(yōu)于其他非創(chuàng)傷性診斷方法。Castéra等[16]認為TE是目前診斷早期肝硬化最準確的非創(chuàng)傷性方法，但對食管胃底靜脈曲張的診斷仍無法取代內鏡檢查。有研究[17]報道，LSM還可用于預測CHC患者發(fā)生肝癌的風險，甚至預測死亡。因此，對高度懷疑纖維化可進展至肝硬化的患者，接受TE檢查具有重要意義。此外，TE對NAFLD有診斷價值。TE可檢出NAFLD進展期肝硬化，LSM≥7.9 kPa時，建議行肝穿刺活檢[18]。然而TE診斷纖維化受多種因素的影響，如性別、BMI、全身代謝性疾病等。目前約1/7的TE診斷結果與肝穿刺活檢結果不一致，肥胖、ALT>60 U/L、IQR/M≥0.17 是其獨立影響，存在 0、1、2、3 個影響因素導致診斷不一致的發(fā)生率分別為2%、7%、20%、55%，此時可采用其他血清學模型或適當的病理活檢[19]。但Friedrich-Rust等[20]認為TE與Fibrotest、增強肝臟纖維化（ELF）診斷模型相比并無優(yōu)勢，血清學模型評估肝纖維化的精確性更高。

隨著影像學新技術的發(fā)展，磁共振彈性成像（MRE）的應用前景值得期待。MRE利用松軟組織中高頻率剪切波的波速較堅硬組織衰減更迅速的原理，使縱波傳播速度轉換成定量數值，從而評估受損組織的硬度。MRE可完整評估肝臟實質的病變，且不受肥胖、腹水的影響。有研究[21]顯示，MRE對纖維化分期（F2～F4）的AUROC接近1，顯著優(yōu)于TE和APRI。Yin等[22]也證實，MRE能精確鑒別輕度與中-重度肝纖維化，在F2～F4各期的重疊性顯著少于F0～F2期。肝臟實質的僵硬度本身并不等同于纖維化，其他原因如炎癥、脂肪變、血管充血、膽汁淤積、門靜脈高壓等亦可導致肝僵硬度增加，從而使MRE評估纖維化受到干擾[23]。此外，檢查費用昂貴、設備要求高等限制性因素使MRE的普及程度不及TE。

聲頻輻射加壓脈沖影像技術（ARFI）亦是一種測定肝纖維化程度的影像學技術，其利用短持續(xù)聲波脈沖使局部組織產生位移，剪切波依靠位移傳播，最后利用超聲跟蹤記錄速度，反映實質組織的硬度。初步研究[24]結果顯示ARFI評估肝纖維化的效果與TE相似，其優(yōu)勢在于測量值范圍更窄（0.5～4.4 m/s），用于臨床判斷價值更有意義。日本學者[25]認為ARFI判斷重度肝纖維化有優(yōu)勢，對F2～F4期的AUROC為0.94。

四、聯合檢查

非創(chuàng)傷性診斷方法的聯合研究已成為近年熱點，其不僅可提高纖維化的診斷和精確分期，而且避免了患者行肝穿刺活檢。連續(xù)算術模型纖維化評估（SAFE）聯合APRI、Fibrotest，診斷≥F2期肝纖維化的準確性90.1%，肝硬化92.5%，可大幅減少肝活檢，且SAFE可用于大規(guī)模篩查病毒攜帶者[26]，但有待對其他病因預測的進一步證實。Castéra等[27]發(fā)現，TE聯合Fibrotest（TE-FT）和SAFE可使超過50%的顯著肝纖維化患者避免接受活檢，同時可診斷70%的肝硬化，且TE-FT的顯著纖維化診斷率較SAFE高出23%。Cobbold等[28]亦發(fā)現，ELF、TE單獨預測HCV患者肝硬化的準確性分別為91%、90%，兩者分別聯合APRI可提高纖維化分期的準確性，從而避免活檢，但三者聯合無助于提高診斷率，反而增加了檢查費用。

五、總結

經過近數十年的研究，血清學模型已足夠成為目前篩查肝纖維化的一線手段，且SAFE或TE聯合Fibrotest/APRI能更精確地評估纖維化分期，從而更大程度地避免病理活檢。此外，相關MRE臨床研究亦會在未來精確評估肝纖維化中占有重要作用。總之，非創(chuàng)傷性檢查的流程和觀念正逐漸趨于成熟，但仍有待更多臨床試驗證實。

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