王慶金 張滄霞

單純皰疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）由單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染所引起，是當(dāng)今世界上危害最嚴(yán)重的感染性眼病之一，占角膜病致盲的63.2%，近年來由于抗生素、皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)〔1-2〕。由于HSK病情頑固，易于復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響視功能，已成為眼科臨床的棘手問題，而臨床診療水平的提高有賴于基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究的深入與擴(kuò)展，尤其是有關(guān)的發(fā)病機(jī)理研究，可為今后的臨床及其他基礎(chǔ)研究指示可能的發(fā)展方向。

1 HSK與HSV感染相關(guān)

HSK的發(fā)病機(jī)制是HSV原發(fā)感染（常發(fā)于幼兒期）后HSV沿感染組織的感覺神經(jīng)末梢經(jīng)神經(jīng)軸突進(jìn)入感覺神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體內(nèi)，其染色體進(jìn)入細(xì)胞核潛伏存留，病情靜止，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)，潛伏的病毒再活化，沿神經(jīng)軸突逆行至感覺神經(jīng)末梢，再擴(kuò)散到眼表及角膜上皮細(xì)胞。有研究認(rèn)為，角膜細(xì)胞也可能是HSV潛伏的細(xì)胞之一，當(dāng)潛伏的病毒遭受某些刺激而活化或誘發(fā)免疫性炎癥時(shí)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)感染。有研究證明〔3〕，潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體（latency associated transcript，LATs）在HSV-1潛伏感染的建立、維持和再激活中都扮演著重要角色。

2 HSK與免疫反應(yīng)相關(guān)

HSK是一種免疫性相關(guān)眼病，發(fā)病機(jī)制與免疫有關(guān)。HSK是病毒成分直接介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，推測(cè)與白細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥因子、組織降解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶）等有關(guān)。

2.1 補(bǔ)體介導(dǎo)

機(jī)體免疫反應(yīng)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)是補(bǔ)體介導(dǎo)，它在特異性的免疫應(yīng)答，尤其是在免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段起重要作用。wessely免疫環(huán)即為角膜上皮下的多核細(xì)胞、病毒抗原—循環(huán)抗體、固定補(bǔ)體相互作用而產(chǎn)生。補(bǔ)體本身的生物學(xué)作用主要在于通過鞏膜復(fù)合體溶解感染的靶細(xì)胞，通過C3b的免疫粘附促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除。此外，與病毒結(jié)合的抗體，在補(bǔ)體的參與下可顯著增強(qiáng)對(duì)病毒的滅活作用。

2.2 白細(xì)胞介素

夏麗坤等〔3〕研究表明，HSV-1感染后早期即誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）mRNA 在小鼠角膜組織中表達(dá)，IL-18在角膜組織中的表達(dá)量快速增加，于病毒感染后3～21 d達(dá)到最高水平，而這段時(shí)間正是角膜基質(zhì)混濁發(fā)展、達(dá)到高峰的時(shí)間。IL-18 mRNA的表達(dá)水平平行于臨床疾病程度，說明IL-18在角膜組織中的表達(dá)與HSK的發(fā)生密切相關(guān)。另外，研究證實(shí)IL-2是調(diào)節(jié)HSK免疫病理反應(yīng)的主要細(xì)胞因子：IL-2能刺激T淋巴細(xì)胞分化增殖；誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞；增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性；激活產(chǎn)生淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞；刺激B淋巴細(xì)胞分化增殖，分泌抗體；誘導(dǎo)干擾素等多種細(xì)胞因子的分泌，在體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)中起到極其重要的作用。在HSV-1感染角膜后，持續(xù)需要IL-2參與并維持角膜的炎癥反應(yīng)，它在HSK中的炎性作用可以通過調(diào)節(jié)干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。 研究顯示 IL-2對(duì)HSK具有高度保護(hù)作用，檢測(cè)HSV-1感染過程中IL-2的分泌水平有助于了解機(jī)體的免疫狀態(tài)。

卜倩等〔4〕的研究表明，通過整體治療，祛邪扶正調(diào)節(jié)了機(jī)體免疫失調(diào)，增強(qiáng)了機(jī)體抗病毒的細(xì)胞免疫功能，抗病毒細(xì)胞因子IL-2和其它相應(yīng)的細(xì)胞因子迅速增高，及時(shí)清除或抑制活化的病毒，調(diào)節(jié)機(jī)體抗HSV-1感染的作用，維持了體內(nèi)環(huán)境的平衡，減輕病毒對(duì)角膜的破壞。

2.3 T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet

近年來研究表明HSK患者機(jī)體中存在免疫功能的異常改變，主要表現(xiàn)有輔助性T細(xì)胞（CD4）下降，CD4/CD8比值下降和NK細(xì)胞數(shù)目下降，血清IL-2下降，IL-6和IFN-γ等細(xì)胞因子升高，以復(fù)發(fā)患者改變更為明顯〔5〕。而T-bet是最近發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，因其表達(dá)于T細(xì)胞而得名。T-bet不僅控制輔助性T細(xì)胞1型細(xì)胞（T helper cell 1，Th1）特征性細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)，誘導(dǎo)幼稚性CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，而且抑制Th2細(xì)胞特征性細(xì)胞因子IL-4的產(chǎn)生，因而被確認(rèn)為Th1的特異性轉(zhuǎn)錄因子。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)T-bet在抗病毒、細(xì)菌、寄生蟲感染過程中起重要作用。尤其是Svensson等〔6〕在研究小鼠生殖器感染單純皰疹病毒（HSV-2）與T-bet的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，T-bet在抗HSV-2感染的天然免疫和Th1介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。夏麗坤等〔7〕的研究也表明T-bet在誘導(dǎo)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)單純皰疹病毒特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)中具有促進(jìn)作用，導(dǎo)致角膜組織產(chǎn)生一種免疫病理性疾病——單純皰疹性角膜基質(zhì)炎。

2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是降解細(xì)胞外間質(zhì)和基底膜成分的一族蛋白裂解酶。金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是調(diào)節(jié)MMPs在組織中活性的主要內(nèi)源性抑制物。MMPs在角膜溶解、角膜新生血管形成及角膜潰瘍穿孔等角膜病變中起重要作用。楊燕寧等〔8〕的研究說明MMP與TIMP表達(dá)的綜合平衡對(duì)于HSK的潰瘍形成及發(fā)展有重要的作用，更全面徹底地理解該蛋白酶-抑制物的平衡調(diào)控機(jī)制對(duì)于HSK患者的臨床治療將具有價(jià)值。另外，朱晶等〔9〕的研究表明羊膜移植術(shù)可通過抑制角膜細(xì)胞及浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-2、9，促進(jìn)快速上皮化并減輕角膜基質(zhì)炎癥反應(yīng)，抑制角膜新生血管化和潰瘍的形成。

3 HSK與細(xì)胞凋亡相關(guān)

有研究表明HSK的發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。病毒感染可誘導(dǎo)和刺激角膜細(xì)胞凋亡。病毒感染細(xì)胞后可通過自身基因的表達(dá)或激活宿主細(xì)胞凋亡相關(guān)基因，啟動(dòng)或抑制細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡既可能是機(jī)體對(duì)病毒感染的防御反應(yīng)，亦可能是病毒感染導(dǎo)致宿主組織細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷的重要機(jī)制。細(xì)胞凋亡機(jī)制在限制炎癥發(fā)展和防止炎癥后瘢痕形成方面起著重要的作用〔10〕。

本文從HSV感染、免疫反應(yīng)及細(xì)胞凋亡等方面對(duì)HSK的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了綜述，通過對(duì)HSK發(fā)病機(jī)制的研究有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，從而為HSK的防治提供更為廣闊的思路。

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