許二赫， 張彌蘭綜述， 董會卿審校

線粒體神經(jīng)胃腸型腦肌病(Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy Disease，MNGIE)是一種特殊類型的線粒體肌病，又被稱為“多發(fā)性神經(jīng)病伴眼肌麻痹、白質(zhì)腦病、假性腸梗阻(polyneuropathy ophthalmoplegia leukoencephalopathy and intestinal pseudo-obstruction，POLIP)”，“眼部及胃腸肌營養(yǎng)不良(oculogastrointestinal muscular dystrophy，OGIMD)”，“線粒體腦肌病伴多發(fā)周圍神經(jīng)病、眼肌麻痹和假性腸梗阻(mitochondrial myopathy with sensorimotor polyneuropathy，ophthalmoplegia， and pseudo-obstruction，MEPOP)”，MNGIE是最常見的縮寫名稱。臨床上常以胃腸功能紊亂如腹痛、腹瀉起病，伴有眼肌麻痹、聽力喪失、周圍神經(jīng)病及白質(zhì)腦病為特點的一種代謝性疾病，60%的患者發(fā)病年齡小于20歲，一般經(jīng)神經(jīng)肌肉活檢及基因檢測明確診斷。MNGIE發(fā)病罕見，具體發(fā)病率不詳，1976年，由Okamura及其團(tuán)隊報道了首例22歲男性合并腹瀉、感音性耳聾、肌痛及肝臟病變的先天性線粒體肌?。?］，自此，共有來自65個家庭，94例患者報道［2～6］，分布于歐洲、北美及亞洲各處，而國內(nèi)報道較少，現(xiàn)將該病的發(fā)病機制、臨床特點及治療進(jìn)展等內(nèi)容綜述如下。

1 發(fā)病機制

TYMP基因(thymidine phosphorylase gene)MNGIE是常染色體隱性遺傳病，其致病基因為位于染色體22q13.32 TYMP基因，該基因共含10個外顯子，其開放閱讀框架自外顯子2 到10，長度超過 4.3kb［7］，編碼 482 個氨基酸的脫氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MNGIE患者TYMP基因55個不同突變，包括第2～10外顯子的37個錯義突變、5個缺失、3個單核苷酸插入及1個重復(fù)突變，及9種內(nèi)含子9種拼接突變［2～7］。

TYMP基因，以往稱之PDECGF基因(platelet-derived endothelial cell growth factor gene，PDECGF gene)，即血小板依賴性內(nèi)皮細(xì)胞生長因子基因。由Ishikawa等人［8］于1989年首次發(fā)現(xiàn)并命名，認(rèn)為其編碼產(chǎn)物為血小板內(nèi)長約45kD的單個多肽鏈，高度選擇性的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管的生長。Nishino等［7］對12例MNGIE患者進(jìn)行基因測定，發(fā)現(xiàn)TYMP基因10種不同的純合子或是雜合子突變，MNGIE患者TP酶活性低于對照組的5%，Hirano等［9］測得MNGIE患者其TP酶活性為正常對照組的1.5%，無癥狀的攜帶者為35%，從而提示TYMP基因的缺失功能性的突變是MNGIE發(fā)病的主要原因。

TP為同質(zhì)二聚體，催化脫氧胸腺嘧啶核苷(dThd)及脫氧尿嘧啶核苷(dUrd)磷酸化生成胸腺嘧啶及尿嘧啶，對嘧啶的代謝尤為重要。TYMP基因突變導(dǎo)致TP酶的活性基本喪失，出現(xiàn)胸腺嘧啶及尿嘧啶的不足以及所催化的底物dThd及dUrd的顯著增加，超過正常人及攜帶者的100倍以上。與核DNA不同的是，線粒體DNA在一生中不斷復(fù)制，而且其合成主要靠dThd及dUrd的磷酸化的旁路補救途徑而不是重新合成途徑。在細(xì)胞靜止期，MNGIE患者細(xì)胞內(nèi)堆積了大量的dThd及dUrd，使得線粒體核苷庫處于不平衡狀態(tài)，而導(dǎo)致了mtDNA的復(fù)制紊亂，出現(xiàn)丟失、多片段缺失及點突變。而在細(xì)胞分裂期，核DNA合成dThd及dUrd的三磷酸根主要來源于小分子物質(zhì)的重新合成，不依賴與TP酶的活性，故核DNA的復(fù)制不受影響。所檢MNGIE患者受累組織均是細(xì)胞靜止期，有力的證實了這一觀點［2］。

Matsukawa等［10］發(fā)現(xiàn) PDECGF(TYMP)基因廣泛存在于人體組織中，消化系統(tǒng)、腦組織、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、脾、膀胱及肺的含量較高，而肌肉、腎臟、膽囊、大動脈及脂肪組織含量極少，與此相應(yīng)的是，不同組織中mtDNA的小段及長段缺失有所差異，高選擇性的mtDNA的異常改變與MNGIE的臨床癥狀相一致，即胃腸、周圍神經(jīng)及腦部癥狀明顯。在MNGIE患者血液、尿液及全身各組織中可以見到dThd及dUrd的異常蓄積，以此帶來的毒性作用可累及較少甚至無TYMP基因分布的組織，如骨骼肌［2］。清除堆積的脫氧核苷如腎臟透析，可帶來明顯的短暫的好轉(zhuǎn)［7］。

2 臨床表現(xiàn)

MNGIE患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，嬰兒至老年人均可發(fā)病，20歲之前起病者占60%，首發(fā)癥狀為胃腸道癥狀占45%～67%，眼外肌麻痹占13% ～26%，與胃腸道癥狀同時出現(xiàn)占4%，周圍神經(jīng)病占8% ～13%。其它少見癥狀以惡病質(zhì)起病占4% ～10%，聽力障礙起病占4% ～10%［11］。其臨床特點為:

2.1 胃腸運動障礙及惡病質(zhì)

所有的MNGIE患者均出現(xiàn)胃腸道癥狀，主要由神經(jīng)肌肉及自主功能障礙所致，癥狀緩慢進(jìn)展，從喉到小腸均可受影響，癥狀表現(xiàn)為厭膩、惡心、吞咽困難、胃食管反流、餐后嘔吐、腹脹、陣發(fā)性腹痛、腹瀉，假性腸梗阻及胃輕癱等。少數(shù)患者可合并嚴(yán)重的肝病。MNGIE患者體型消瘦，肌容積減少，平均體重下降15kg，少數(shù)患者身材矮?。?2］。

2.2 眼肌麻痹

大部分的患者合并眼瞼下垂，眼球活動受限，癥狀緩慢進(jìn)展且常不合并復(fù)視，可能患者本人并未意識到，而由家屬發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者合并視網(wǎng)膜色素變性及視神經(jīng)萎縮［13］。

2.3 周圍神經(jīng)病

見于所有的MNGIE患者，主要表現(xiàn)為輕度的肢體無力及手套、襪套樣感覺異常，如麻木、針刺感等，下肢常重于上肢，偶可見到單側(cè)或雙側(cè)的足下垂、爪型手等。

2.4 白質(zhì)腦病

多數(shù)患者明顯的白質(zhì)腦病而癥狀輕微，常表現(xiàn)為視空間能力、注意力、抽象能力及靈活性輕度受損，少見全面性智力發(fā)育遲滯及癡呆［14］。

2.5 其它系統(tǒng)癥狀

貧血、早期感音性耳聾、身材矮小、自主神經(jīng)紊亂(如直立性低血壓)、膀胱功能障礙等。

3 診斷

目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)常包括以下幾項:(1)嚴(yán)重的胃腸運動障礙;(2)惡病質(zhì);(3)眼外肌麻痹;(4)周圍神經(jīng)損害(常為混合型);(5)無癥狀的廣泛腦白質(zhì)病變，頭部MRI檢查T2及FLAIR相彌漫腦白質(zhì)改變，有些可累及胼胝體。

特征性實驗室證據(jù):直接證據(jù)包括(1)血液中dThd＞3?mol/L，dUrd ＞5?mol/L［15］;(2)白細(xì)胞中 TP 酶活性低于對照組的8%;(3)基因檢測發(fā)現(xiàn)TYMP基因突變。間接證據(jù)包括(1)肌肉活檢發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維及單個或多個氧化磷酸化酶復(fù)合體缺陷支持線粒體疾病;(2)任意組織中檢測到后天獲得性線粒體mtDNA突變;(3)任意組織中檢測到與核DNA相關(guān)的mtDNA的耗竭;(4)一些提示代謝異常的指標(biāo)如尿液中dThd及dUrd濃度升高;(5)尸檢發(fā)現(xiàn)所有組織中核苷類物質(zhì)增多［16］。

其他可出現(xiàn)的實驗室結(jié)果:血液中乳酸、丙酮酸升高，腦脊液蛋白升高常＞60mg/dL，乳酸可有升高;部分患者心電圖可出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯，心臟彩超見心室肥大。腹部B超及胃鏡可見胃下垂、胃腸憩室、脂肪肝等，胃腸動力學(xué)檢查見小腸蠕動緩慢，胃排空延遲;神經(jīng)電生理檢查提示周圍神經(jīng)脫髓鞘改變，部分合并軸索損傷，神經(jīng)活檢可見到髓鞘的脫失及再生。

4 鑒別診斷

4.1 MNGIE型mtDNA缺失綜合征

mtDNA缺失綜合征是由于至少9種基因突變導(dǎo)致mtDNA缺失而出現(xiàn)發(fā)育不良、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、肌無力及周圍神經(jīng)受損等一系列癥候群，其中線粒體DNA缺失綜合征1(Mitochondrial DNA depletion syndrome-1，MTDPS1)由于POLG基因突變所致，表現(xiàn)為嚴(yán)重的消化道癥狀、周圍神經(jīng)改變、眼外肌麻痹肌張力減低等，僅從癥狀上難以與MNGIE區(qū)別，又稱之為MNGIE型mtDNA缺失綜合征，由于γ-聚合酶突變所致，故通過TP活性、dThd及dUrd的含量及基因檢測可鑒別［17］。

4.2 消化系統(tǒng)疾病

MNGIE患者因合并嚴(yán)重的胃腸道癥狀，應(yīng)與神經(jīng)性厭食癥、假性腸梗阻、脂肪瀉、炎性腸病等消化道疾病相鑒別，部分MNGIE患者因急性腹痛而誤診為上腸系膜動脈綜合征。

4.3 慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)

MNGIE患者快速進(jìn)展性的周圍神經(jīng)脫髓鞘改變，尤其作為首發(fā)癥狀時，應(yīng)與CIDP鑒別，Bedlack等［18］總結(jié)了5例曾誤診為CIDP的MNGIE患者，認(rèn)為MNGIE患者近端無力較CIDP更少見，CIDP患者罕見合并乳酸血癥、惡病質(zhì)、胃腸道癥狀。

4.4 白質(zhì)腦病

MNGIE患者的腦白質(zhì)變性須與其他腦白質(zhì)病相鑒別，如異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、X-連鎖腎上腺性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、伴有中樞髓鞘化低下的兒童期共濟(jì)失調(diào)、Krabbe病、Alexander病等。

5 治療

一般治療建議避免極冷極熱環(huán)境，避免過度的鍛煉，避免服用影響線粒體功能的藥物如丙戊酸鹽、苯妥英鈉、氯霉素、四環(huán)素及其他的抗精神病類藥物［13］。

5.1 支持療法

胃腸功能癥狀較重的患者早期注意吞咽功能的保護(hù)及防誤吸。劇烈腹痛的患者可采取布比卡因內(nèi)臟神經(jīng)阻滯療法，抑制痛覺傳入纖維可有效緩解疼痛，此外，降低交感神經(jīng)傳出纖維的活性可促進(jìn)胃腸的蠕動，減輕腹部癥狀［19］。營養(yǎng)支持包括靜脈輸注、經(jīng)皮胃造瘺及腸外營養(yǎng)等，應(yīng)注意防感染及其他并發(fā)癥。

5.2 酶替代療法

由于體內(nèi)dThd及dUrd的異常堆積的毒性作用，Nishino及Hirano等［2，7］早期嘗試采用血液透析法，的確明顯降低了血漿中dThd及dUrd的含量，然而很快，數(shù)小時后血漿中脫氧核苷又恢復(fù)至透析前水平。血小板中富含活性TP酶，Lara等［20］根據(jù)患者的TP酶活性及dThd及dUrd含量，輸入相應(yīng)的外源性血小板，然而由于這些血小板的半衰期較短，注定了只能短暫性的減少體內(nèi)蓄積的脫氧核苷類物質(zhì)。De Vocht等［21］成功研制出攜帶活性TP酶的多聚酶復(fù)合物納米粒，在體外試管內(nèi)37℃的環(huán)境下性質(zhì)穩(wěn)定，但尚未用于MNGIE患者。

5.3 基因療法

2006年，Hirano等［22］曾嘗試用異體基因干細(xì)胞移植，將攜帶TP酶的干細(xì)胞導(dǎo)入患者體內(nèi)，卻導(dǎo)致了移植物的強烈排斥反應(yīng)及dThd及dUrd的極度紊亂。為了測試基因療法的可行性，他們提取2例MNGIE患者體內(nèi)缺乏TP酶活性的類淋巴細(xì)胞，注入健康人的TYMP基因DNA序列，獲得高TP酶活性。將此復(fù)合基因?qū)氲絋ymp/Upp1基因敲除小鼠體內(nèi)，觀察到轉(zhuǎn)基因小鼠外周血TP酶活性升高，而且明顯減少了核苷類物質(zhì)的沉積［23］。鑒于9例MNGIE患者因參照不同的基因治療流程，獲得了參差不齊的效果，一項共識已經(jīng)形成，同意并規(guī)范了異體干細(xì)胞移植治療MNGIE患者的方案［24］。

目前本病預(yù)后較差，患者平均生存年齡37.6歲，相信在最近幾年內(nèi)，酶的替代療法及基因療法能有所突破，給患者的愈后帶來曙光。

［1］Okamura K，Santa T，Nagae K，etal.Congenital oculoskeletalmyopathy with abnormalmuscle and livermitochondria［J］.JNeurol Sci，1976，27:79-91.

［2］Lara MC，Valentino ML，Torres-Torronteras J，etal.Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy(MNGIE):biochemical features and therapeutic approaches［J］.Biocsi Rep，2007，27:151-163.

［3］Monroy N，Kauffer LRM，Mutchinick OM.Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy(MNGIE)in two Mexican brothers harboring a novelmutation in the ECGF1 gene［J］.Eur JMed Genet，2008，51(3):245-250.

［4］Laforce RJr，Valdmanis PN，Dupre N，etal.A novel TYMPmutation in a French Canadian patient with mitochondrial neuro-gastrointestinal encephalomyopathy［J］.Clin Neurol Neurosurg，2009，111(8):691-694.

［5］Taanman JW，Daras M，Albrecht J，etal.Characterization of a novel TYMP splice sitemutation associated withmitochondrialneurogastrointestinal encephalomyopathy(MNGIE) ［J］.Neuromuscul Disord，2009，19(2):151-154.

［6］Bar Z，Emino T，Dalgi B，etal.Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy(MNGIE):case reportwith a new mutation［J］.Eur JPediatr，2010，169:1375-1378.

［7］Nishino I，Spinazzola A，Hirano M.Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE，a human mitochondrial disorder［J］.Science，1999，283:689-692.

［8］Ishikawa F，Miyazono K，Hellman U，etal.Identification of angiogenic activity and the cloning and expression of platelet-derived endothelial cell growth factor［J］.Nature，1989，338:557-562.

［9］Hirano M，Lagier-Tourenne C，Valentino ML，etal.Thymidine phosphorylase mutations cause instability of mitochondrial DNA［J］.Gene，2005，354:152-156.

［10］Matsukawa K，Moriyama A，Kawai Y，etal.Tissue distribution of human gliostatin/platelet-derived endothelial cell growth factor(PD-ECGF)and its drug-induced expression［J］.Biochim Biophys Acta，1996，1314:71-82.

［11］杜 巖，張曉君，郭玉璞.線粒體周圍神經(jīng)病、胃腸型腦?。跩］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2002，15(3):190-191.

［12］Teitelbaum JE，Berde CB，Nurko S，etal.Diagnosis and management of MNGIE syndrome in children:case report and review of the literature［J］.JPediatr Gastroenterol Nutr，2002，35:377-383.

［13］呼 群，王朝霞，袁 云.線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病［J］.中華內(nèi)科學(xué)，2005，44(8):630-631.

［14］Finsterer J.Mitochondrial disorders，cognitive impairment and dementia［J］.JNeurol Sci，2009，283:143-148.

［15］MartiR，Spinazzola A，Tadesse S，etal.Definitive diagnosis ofmitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy by biochemical assays［J］.Clin Chem，2004，50:120-124.

［16］Shoffner JM.Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy.GeneReviews［Internet］.2005 Apr 22 ［updated2010 May 11］.Available from:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1179.

［17］Van Goethem G，Schwartz M，Lofgren A，etal.Novel POLG mutations in progressive external ophthalmoplegia mimicking mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy［J］.Europ J Hum Genet，2003，11:547-549.

［18］Bedlack RS，Vu T，Hammans S，etal.MNGIE neuropathy:five cases mimicking chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy［J］.Muscle Nerve，2004，29:364-368.

［19］Celebi N，Sahin A，Canbay O，etal.Abdominal pain related tomitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome may benefit from splanchnic nerve blockade［J］.Paediatr Anaesth，2006，16:1073-1076.

［20］Lara MC，Weiss B，Illa I，etal.Infusion of platelets transiently reduces nucleoside overload in MNGIE［J］.Neurology，2006，67:1461-1463

［21］De Vocht C，Ranquin A，Willaert R，etal.Assessment of stability，toxicity and immunogenicity of new polymeric nanoreactors for use in enzyme replacement therapy of MNGIE［J］.J Control Release，2009，137:246-254.

［22］Hirano M，MartíR，CasaliC，etal.Allogeneic stem cell transplantation corrects biochemical derangements in MNGIE［J］.Neurology，2006，67:1458-1460.

［24］Torres-Torronteras J，Gomez A，Eixarch H，etal.Hematopoietic gene therapy restores thymidine phosphorylase activity in a cell culture and a murine model of MNGIE［J］.Gene Ther，2011，18:795-806.

［24］Halter J，Schupbach WM，Casali C，etal.Allogeneic hematopoietic SCT as treatmentoption for patientswithmitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy(MNGIE):a consensus conference proposal for a standardized approach［J］.Bone Marrow Transplant，2010，46(3):330-337.