王鳳瑋，王鶴桐，尹曉東，張 龍，張 泰，張明增

新輔助放化療在直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值

王鳳瑋，王鶴桐，尹曉東，張 龍，張 泰，張明增

直腸癌；放射治療；化學(xué)藥物治療

近25年，直腸癌治療有了很大進(jìn)步，早期直腸癌5年生存率達(dá)80%以上，晚期患者預(yù)后也有明顯提高，治療模式由單一手術(shù)逐漸發(fā)展為包括手術(shù)、放療、化療和靶向治療等多學(xué)科聯(lián)合治療。多個(gè)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，術(shù)前或術(shù)后同步放化療，較單純手術(shù)可明顯減少局部復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)Ⅱ、Ⅲ期病人的生存時(shí)間[1-3]。但是，隨著全直腸系膜切除手術(shù)（total mesorectal excision,TME）普及，直腸癌局部復(fù)發(fā)率明顯下降；采用新藥聯(lián)合方案輔助化療，也改善了中晚期直腸癌預(yù)后。因而，放療在直腸癌中應(yīng)用價(jià)值需進(jìn)一步探討。我們根據(jù)近年國(guó)際直腸癌臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)一步闡述新輔助放化療在直腸癌中的價(jià)值。

1 可手術(shù)切除直腸癌的新輔助治療

1.1 術(shù)前放療的價(jià)值 可手術(shù)切除直腸癌新輔助放療包括術(shù)前長(zhǎng)程放療、術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療(concurrent radiotherapy,CRT)和術(shù)前短程放療。2001年，結(jié)直腸癌協(xié)作組將22個(gè)臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括8 507例病人）綜合分析，結(jié)果顯示，手術(shù)加放療組較單純手術(shù)組5年生存率絕對(duì)值提高3%，但無(wú)明顯差異；復(fù)發(fā)率明顯下降，考慮復(fù)發(fā)后病人平均生存時(shí)間僅為1～1.5年，且生活質(zhì)量明顯下降[4]。因而協(xié)作組推薦行放療。亞組分析顯示，接受較高劑量術(shù)前放療（>30 Gy），可減少疾病相關(guān)死亡率22%。另一個(gè)大型數(shù)據(jù)綜合分析包括14個(gè)隨機(jī)研究，結(jié)果顯示，術(shù)前輔助放療組局部控制率、疾病特異生存率和總體生存率均明顯提高，奠定新輔助放療的價(jià)值[5]。

1.2 術(shù)前同步放化療的價(jià)值 因?yàn)橥砥陬^頸部鱗癌同步放化療可提高5年生存率6%～8%，人們?cè)谥蹦c癌中也進(jìn)行了同樣的嘗試。但是，GTSG7175、NCCTG79/47/51和Mayo Clinic所進(jìn)行隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，均為Duke B、C期直腸癌術(shù)后同步放化療與單純手術(shù)、術(shù)后單純放療和術(shù)后化療組的比較，結(jié)果顯示，中晚期直腸癌單一手術(shù)局部復(fù)發(fā)率為25%，5年生存率為40%～50%；加長(zhǎng)程放療或長(zhǎng)程同步放化療后復(fù)發(fā)率降至10%～15%，長(zhǎng)期生存率達(dá)50%～60%。如使用以5-FU為主的方案，生存率會(huì)提高10%～15%。因而，自1990年始，NCI即推薦對(duì)T3～4和/或N陽(yáng)性的直腸癌患者采用放化聯(lián)合治療，成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。法國(guó)Tveit(1997)也比較術(shù)后同步放化療和單純手術(shù)，得出與GTSG7175和NCCTG79/47/51相似的結(jié)論，因而術(shù)后同步放化療在歐洲也廣泛被應(yīng)用?；谛g(shù)前放療的優(yōu)點(diǎn)，人們推測(cè)術(shù)前同步放化療較術(shù)后同步放化療更佳。NSABBP R-03和德國(guó)CAO/ARO/AIO-94隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)[6-7]，比較了新輔助同步放化療和術(shù)后輔助同步放化療，結(jié)果顯示，新輔助同步放化療與術(shù)后組相比生存率無(wú)明顯差異，但保肛率提高1倍，局部復(fù)發(fā)率下降1倍，淋巴結(jié)陽(yáng)性率較術(shù)后組下降70%，而且晚期并發(fā)癥也明顯下降。可見(jiàn)，新輔助同步放化療較術(shù)后同步放化療有優(yōu)勢(shì)，宜提倡新輔助同步放化療。

1.3 術(shù)前放療與術(shù)前同步放化療的比較 術(shù)前新輔助放療和新輔助同步放化療對(duì)中晚期可手術(shù)直腸癌均有價(jià)值，哪種方式更好呢？歐洲EORTC22921和法國(guó)FFCD9203進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的研究[8-9]。法國(guó)FFCD 9203研究將762例T3～4病人隨機(jī)分為術(shù)前放療和術(shù)前同步放化療兩組，放療方案為45 Gy/25次，化療為5-FU加FA，所有患者均接受輔助化療。兩組5年生存率相同，PFS也無(wú)明顯差異。但是，同步放化療組（CRT）5年局部復(fù)發(fā)率明顯降低 (8.1% 比 16.5%，P=0.004)。保肛率接近，病理CR率在CRT組中也明顯增加。歐洲EORTC22921臨床實(shí)驗(yàn)將1 011例T3～4患者隨機(jī)分為4組：術(shù)前放療組、術(shù)前同步放化療組、術(shù)前放療加術(shù)后化療組、術(shù)前同步放化組加術(shù)后化療組。術(shù)前放療和術(shù)前同步放化療組間生存率無(wú)明顯差異，總體OS為65.2%(P=0.84)。術(shù)后化療組無(wú)病生存率較未化療者好，但是無(wú)明顯差異(P=0.12)。單純放療組5年復(fù)發(fā)率為17.1%，同步放化療組為8.5%(P=0.001 6)。結(jié)果顯示同步放化療是最有效的組合，明顯降低局部復(fù)發(fā)率，同步放化療后輔助化療有延長(zhǎng)病人生存的趨勢(shì)，因而新輔助同步放化療仍是最佳選擇。

1.4 術(shù)前短程放療的作用 在直腸癌新輔助治療中還有一項(xiàng)特別重要的課題為短程放療（short course radiotherapy，SCRT），其目的為在較短時(shí)間給予最少的有效生物劑量。常規(guī)方式為25 Gy，分5次在5 d內(nèi)連續(xù)照射，然后于1周內(nèi)手術(shù)。國(guó)際大型的臨床研究有瑞典實(shí)驗(yàn)和StockholmⅡ臨床實(shí)驗(yàn)[10]。瑞典實(shí)驗(yàn)針對(duì)Duke A-C直腸癌患者，比較術(shù)前SCRT加手術(shù)（surgery，S）和單純S，長(zhǎng)達(dá)13年隨訪(fǎng)顯示，術(shù)前SCRT可明顯提高總體生存率、疾病特異生存率，減少局部復(fù)發(fā)率。SCRT提高各期病人生存率、各期病人局部復(fù)發(fā)率均下降。該實(shí)驗(yàn)為T(mén)ME時(shí)代前進(jìn)行，全組復(fù)發(fā)率較高(全組 26%、Ⅰ期14%)。StockholmⅡ?qū)嶒?yàn)比較SCRT加S和單純S，SCRT減少?gòu)?fù)發(fā)率、提高總體生存率，老年病人收益減少。StockholmⅠ實(shí)驗(yàn)，術(shù)前SCRT減少各期病人局部復(fù)發(fā)率，生存率無(wú)差異。

2 TME時(shí)代直腸癌的新輔助放化療

2.1 術(shù)前短程新輔助放療加TME與單純TME的比較 短程放療目的為較短時(shí)間給予最少的有效生物劑量，放療方式為5 Gy×5次，然后于放療后1周內(nèi)手術(shù)。主要有兩個(gè)大型臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)探索這一問(wèn)題。

MRC-CR07實(shí)驗(yàn)比較SCRT加TME和TME加選擇性術(shù)后同步放化療，所有Ⅲ期患者均接受術(shù)后輔助化療[11]。結(jié)果顯示，SCRT較選擇性術(shù)后CRT好，局部復(fù)發(fā)率更低、PFS更長(zhǎng)（3年DFS分別為79.5%和74.9%），但是OS無(wú)明顯差異。腫瘤無(wú)論距0～5 cm、5～10 cm和>10 cm，SCRT均減少局部復(fù)發(fā)，SCRT對(duì)I期患者無(wú)益。該實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)于高危病人，即使采用TME手術(shù)和術(shù)后化療，短程放療也可提高病人的治愈率。荷蘭實(shí)驗(yàn)比較術(shù)前短程放療加TME和單純TME手術(shù)，結(jié)果顯示，術(shù)前SCRT明顯降低局部復(fù)發(fā)率，生存率無(wú)改善；SCRT較單純TME為佳，總體復(fù)發(fā)率為5.3%，Ⅰ期病人并不受益。

術(shù)前短程新輔助放療總體上較單一TME好，復(fù)發(fā)率進(jìn)一步減少，有增加長(zhǎng)期存活率的趨勢(shì)。但是，術(shù)前短程新輔助放療對(duì)I期患者無(wú)益，不建議使用。環(huán)周切緣高危病人和需行麥?zhǔn)闲g(shù)的患者，SCRT還有不足，采用長(zhǎng)程新輔助治療更好。

2.2 術(shù)前短程放療加TME與術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療加TME的比較 有一個(gè)大型臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)—波蘭探索這一問(wèn)題。該實(shí)驗(yàn)比較術(shù)前SCRT加TME和LCCRT加TME，結(jié)果顯示術(shù)前長(zhǎng)程同步放化療（long course concurrent radiochemotherapy，LCCRT）降期作用和腫瘤病理反應(yīng)更明顯，但毒性反應(yīng)較高，且依從性略差。LCCRT組局部復(fù)發(fā)率更低，保肛率、術(shù)后并發(fā)癥和生存率無(wú)明顯差異。以上結(jié)果顯示，同步以5-FU為主的化療后，病理消退（complete remission，CR）率從單一放療的10%增加到15%～30%；但與單純放療相比，CRT生存率無(wú)明顯提高。因而對(duì)早期可切除直腸癌，CRT的益處可能比化療小。而對(duì)局部晚期、無(wú)法或邊緣手術(shù)切除的直腸癌，CRT重要性更明顯。術(shù)前CRT比單純RT的局部控制率高，但保肛率、無(wú)病存活率（disease free survival，DFS）和總體生存率（overall survival，OS）卻無(wú)明顯差異。

一般認(rèn)為，放療可減少局部復(fù)發(fā)率，術(shù)前放療優(yōu)于術(shù)后放療，CRT與手術(shù)間隔時(shí)間長(zhǎng)則降期明顯，但保肛率和生存率增加不明顯。SCRT后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率更低，但長(zhǎng)期并發(fā)癥較多，生存率提高不多。SCRT的作用需重新評(píng)價(jià)，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，SCRT更應(yīng)選擇性應(yīng)用，而非大范圍廣泛使用，SCRT加TME對(duì)某些患者是過(guò)度的，尤其對(duì)早期和老年患者，放療加局部切除可能是可選方式。另外，SCRT加延遲手術(shù)是否可替代長(zhǎng)程同步放化療也需進(jìn)一步研究。

3 直腸癌新輔助治療的策略

絕大多數(shù)T1～2N0M0直腸癌患者可通過(guò)手術(shù)治愈，爭(zhēng)議主要在于中度危險(xiǎn)的直腸癌患者。無(wú)病生存率和局部失敗數(shù)據(jù)顯示該組患者生存有進(jìn)一步提高的可能。根據(jù)總體生存率和無(wú)病生存率數(shù)據(jù)三聯(lián)治療（手術(shù)加放化療），對(duì)部分患者可能是過(guò)度的。如術(shù)后病理資料詳盡且無(wú)不良因素，也可考慮手術(shù)加術(shù)后化療，而非三聯(lián)治療。但是，必須有相應(yīng)的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)后方可進(jìn)行。因?yàn)樾g(shù)前放療或術(shù)前同步放化療可降低Ⅱ、Ⅲ期的局部失敗率，所以中度危險(xiǎn)患者仍是新輔助放化療的適應(yīng)證。

根據(jù)目前研究結(jié)果，術(shù)前短程放療及長(zhǎng)程同步放化療，均對(duì)T3直腸癌局部控制有益，T3患者新輔助治療后，如有降期（pT0-2）輔助化療，價(jià)值更大。漿膜外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和環(huán)周切緣是局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[12-13]。單純手術(shù)患者，漿膜外侵犯大于5 mm的T3患者，復(fù)發(fā)率和預(yù)后明顯不佳。因而，對(duì)于T3直腸癌患者，手術(shù)方式為T(mén)ME，如腫瘤位于直腸中部、EMS<5 mm且淋巴結(jié)陰性，可考慮單純TME手術(shù)或術(shù)前短程放療；如漿膜外浸潤(rùn)>5 mm、環(huán)周切除邊界>1 mm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或任何需行麥?zhǔn)闲g(shù)的T3患者，需行長(zhǎng)程同步放化療，且術(shù)后需強(qiáng)化化療；如CRM<1 mm，方案同上，但放療劑量需加大或探索更加有效的放化聯(lián)合方案；對(duì)需行麥?zhǔn)闲g(shù)的患者，因局部復(fù)發(fā)率較高，手術(shù)應(yīng)更積極。

綜上所述，新輔助同步放化療仍是中晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，術(shù)前治療優(yōu)于術(shù)后治療，對(duì)于中度危險(xiǎn)的直腸癌，采取更個(gè)性化的治療方案是一種趨勢(shì)；對(duì)中高危和高度危險(xiǎn)的患者，更有效的聯(lián)合治療手段是未來(lái)探索的方向。

[1]D Koeberle,R Burkhard,R von Moos.Phase II study of capecitabine and oxaliplatin given prior to and concurrently with preoperative pelvic radiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer[J].British Journal of Cancer,2008,98：1204.

[2]I Craven1,A Crellin1,R Cooper.Preoperative radiotherapy com?bined with 5 days per week capecitabine chemotherapy in locally advanced rectal cancer[J].British Journal of Cancer,2007,97：1333.

[3]Leonard L.Gunderson,Matthew Callister,Robert Marschke,Strati?fication of Rectal Cancer Stage for Selection of Postoperative Chemoradiotherapy：Current Status[J].Gastrointest Cancer Res,2008,2：25.

[4]Ceelen WP,Van Nieuwenhove Y,Fierens K：Preoperative chemora?diation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,CD006041.

[5]Bosset JF,Mantion G,Lorchel F,et al：Adjuvant and neoadjuvant radiation therapy for rectal cancer[J].Semin Oncol,2000,27(suppl 10)：60.

[6]Sauer R,Becker H,Hohenberger W et al.For the German Rectal Cancer Study Group.Preoperative versus postoperative chemoradio?therapy for rectal cancer[J].N Engl J Med,2004,351：1731.

[7]Bujko K,Nowacki MP,Nasierowska-Guttmejer A.Sphincter preser?vation following preoperative radiotherapy for rectal cancer：report of a randomized trial comparing short-term radiotherapy vs.con?ventionally fractionated radiochemotherapy[J].RadiotherOncol,2004,72：15.

[8]Bosset JF,Calais G,Mineur L et al.Preoperative radiation(Preop RT)in rectal cancer：effect and timing of additional chemotherapy(CT)5-yearResultsof the EORTC 22921 trial[J].J Clin Oncol,2005,23：247s.

[9]Conroy T,Bonnetain F,Chapet O et al.Preoperative radiotherapy+5FU/folinic acid in T3–4 rectal cancers：Resultsof the FFCD 9203 trial[J].J Clin Oncol,2004,23：271.

[10]Mohiuddin M,Marks J,Marks G：Management of rectal cancer：short-vs.long-course preoperative radiation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,72：636.

[11]David Sebag-Montefiorea,*,Richard J Stephensb,Robert Steelec,Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemora?diotherapy in patientswith rectalcancer(MRC CR07 and NCIC-CTG C016)：a multicentre,randomised trial[J].Lancet,2009,373(9666)：811.

[12]Birbeck KF,Macklin CP,Tif fi n NJ.Rates of circumferential resec?tion margin involvement vary between surgeons and predict out?comes in rectal cancer surgery[J].Ann Surg,2002,235：449.

[13]Rodel C,Grabenbauer GG,Papadopoulos T.Apoptosis as a cellu?lar predictor for histopathogic response to neoadjuvant radiochemo?therapy in patients with rectal cancer[J].Int J Radiation Oncol Bi?ol Phys,2002,52：294.

R735.3+5

A

1007-6948(2011)01-0022-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2011.01.008

天津市南開(kāi)大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤科(天津 300121)

王鳳瑋，E-mail：wfengwei2004@tom.com

（收稿：2010-06-12 修回：2010-12-08）

（本欄目稿件均由本刊編輯部特約，由吳菲教授審理）

論 著