孫 軍 劉開祥

桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科 桂林 541002

在動物實驗及臨床觀察中發(fā)現(xiàn)PPARγ激動劑對腦缺血有保護作用,因此,進一步研究PPARγ激動劑的用途及作用機制,并以PPARγ作為藥物作用靶點,對擴大藥物治療范圍及尋找新的腦血管病治療方法具有重要意義。

1 PPARγ激動劑概述

PPARs屬于核受體超家族成員,維生素D、甲狀腺激素、蛻化素、維甲酸和孤兒受體等均為此家族成員[1]。在哺乳動物中,PPAR以三種亞型PPARα、PPAR β/δ、PPA Rγ存在。在成人大腦神經元細胞和膠質細胞中,PPAR的三種亞型均有表達,定位大多在細胞核上[2]。在三種亞型中,PPA Rγ的主要作用包括參與脂質和葡萄糖的代謝,提高胰島素敏感性,促進脂肪細胞分化等[3]。但近年來發(fā)現(xiàn)PPA Rγ生理功能除涉及能量代謝外,同時還具有抑制炎癥反應和抑制炎性因子表達的作用。目前,已有大量研究證明,PPARγ激動劑可降低炎癥反應,減少自由基損傷等,并被證實對腦缺血再灌注損傷具有保護作用。

2 腦缺血再灌注損傷的機制

腦缺血時存在缺血性腦損傷與再灌注引起的腦損傷。急性局灶性腦缺血病灶由中心壞死區(qū)(血流量0～5%)及周圍的缺血半暗帶(血流量5%～15%)組成。目前缺血性腦血管疾病治療的主要目標就是挽救缺血半暗帶區(qū)神經細胞并恢復其功能[4]。腦缺血及再灌注損傷的病理生理過程極為復雜,研究表明,其發(fā)生機制與炎癥反應、自由基過度產生及“瀑布式”連鎖反應、鈣離子(Ca2+)超載、酸中毒、能量代謝紊亂、興奮性氨基酸(EAA)的細胞毒性及單胺類神經遞質的毒性作用等一系列變化有關[5]。其中研究最多的是炎癥反應。另外,有研究表明,腦缺血再灌注損傷時神經元和星形質細胞中調節(jié)細胞存活與死亡的信號轉導通路被激活。當前發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷可能與多條信號轉導通路有關。

3 PPARγ激動劑對腦缺血再灌注損傷的影響

目前,研究證明PPARγ激動劑對腦缺血再灌注損傷具有保護作用,能明顯減少腦缺血再灌注損傷后腦梗死的體積,減輕神經功能缺損情況。最近有報道稱[6],在2組患有2型糖尿病同時并發(fā)卒中的患者中,其中給予噻唑烷二酮類PPARγ激動劑吡格列酮和羅格列酮治療組的神經康復功能預后較對照組好。Di等[7]在大鼠海馬細胞缺血再灌注6 h時發(fā)現(xiàn)PPARγ在mRNA和蛋白水平表達均降低,并認為這和腦損傷程度有關。然而,PPARγ激動劑可促進缺血再灌注腦組織中PPARγmRNA和蛋白的表達,且干預劑量增加的同時,伴隨PPA Rγ表達的進一步增加,其所呈現(xiàn)出的對缺血腦組織的保護作用也進一步增強[8]。關于PPA R γ激動劑對腦缺血再灌注損傷保護作用的機制研究較多,主要集中在以下幾個方面。

3.1 PPARγ激動劑對炎癥因子的影響 研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血再灌注損傷時,PPARγ激動劑可降低炎癥因子的表達。Kaundal等[9]認為,非噻唑烷二酮類PPARγ激動劑GW1929可通過減少腫瘤壞死因子α和IL-6水平及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的免疫反應,減少細胞凋亡DNA片段及減少炎癥反應,改善腦缺血再灌注損傷引起的神經系統(tǒng)損傷。郭金濤等[10]認為,PPAR γ激動劑對大鼠腦缺血再灌注損傷有一定保護作用,其作用機制與降低腦組織中IL-1β、IL-6和TNF-α含量有關。我們在對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠模型的研究中也發(fā)現(xiàn)PPARγ激動劑吡咯列酮對大鼠腦缺血再灌注損傷具有保護作用,同時發(fā)現(xiàn)其與降低缺血再灌注時腦內及血液內IL-6含量有關。以上研究說明,PPARγ激動劑對腦缺血再灌注損傷的保護作用與降低炎癥反應有極其密切的關系。

3.2 PPARγ激動劑的抗自由基抗氧化作用 有一些研究認為[11],PPARγ激動劑對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用機制與用藥后腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的活性增強有關,腦組織中一氧化氮合酶iNOS活性受到抑制、NO和丙二醛(MDA)含量降低,使缺血再灌注時的氧化損傷減輕。研究發(fā)現(xiàn)[12],在短暫性局部缺血前,用吡格列酮加飲食喂養(yǎng)3 d的老鼠比對照組神經系統(tǒng)功能評分高,梗死面積小,并認為抗氧化物酶Cu/Zn SOD上調可能是吡格列酮在局部缺血后對神經保護的潛在機制?？棺杂苫鶕p傷及抗氧化損傷可能是PPARγ激動劑發(fā)揮對腦缺血再灌注損傷保護作用的機制。

3.3 PPARγ激動劑對信號轉導通路的影響 研究發(fā)現(xiàn)[13],TZDs類PPARγ激動劑能抑制包括iNOS、TNF-α、M MP-9在內的多種炎性蛋白質在巨噬細胞中的表達,而且也能阻礙某些促炎癥轉錄因子的誘導作用,這些轉錄因子包括NF-κ B、AP-1、STAT s。有研究顯示,在短暫性頸總動脈阻塞后,靜脈注射吡格列酮或羅格列酮能減少氧化應激、減少COX-2表達、減弱M APK和NF-κ B的活性,從而起到腦保護作用。在體外培養(yǎng)的有活性的星形膠質細胞和小神經膠質細胞中,研究發(fā)現(xiàn),羅格列酮和15 d-PGJ2能抑制STAT1、STAT3、JAK1、JAK2的磷酸化[14]。研究證實,腦缺血再灌注損傷與神經細胞內多條信號轉導通路有關,但目前有關PPARγ激動劑對腦缺血再灌注損傷時所引起的細胞損傷及凋亡信號轉導通路的影響方面的研究并不多。

4 結論與展望

雖然越來越多的研究證實了PPARγ激動劑在腦卒中后腦保護過程中的明顯作用,但針對轉錄因子的治療目前仍處于起步階段。一些可以防止炎癥相關轉錄因子啟動的小分子由于不良反應少,臨床應用的前景十分廣闊。進行大規(guī)模的PPARγ激動劑的臨床試驗,對其有效性和安全性的評價作用重大。另外,Ji等[15]觀察了吡咯列酮干預對小角質細胞缺血再灌注的影響,發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注損傷6周時,藥物對病灶及神經細胞功能不再產生影響。因此,針對這類藥物對神經保護的遠期結果需要進一步的研究。同時,我們認識到細胞信號轉導與腦缺血再灌注損傷關系密切。通過確定這些轉錄因子在動物模型中的共同激活和調制器,明確轉錄因子與炎癥及信號轉導通路之間的關系及每條通路的作用環(huán)節(jié),猜想可以針對信號轉導通路的各個環(huán)節(jié)進行干預,從而制定出更加具體的干預治療方案,也可以為腦缺血再灌注損傷發(fā)生機制的闡明和臨床治療提供一定的理論基礎。

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