邵海波，徐克，倪以成，戴旭，張健，陳峰，孫自平

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，沈陽 110001；2.魯汶大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射科，比利時 魯汶；3.江蘇省中醫(yī)藥研究院中藥資源與化學(xué)研究室，南京 210028；4.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，濟(jì)南 250062）

兔VX2移植瘤模型功能磁共振成像的參數(shù)選擇

邵海波1，徐克1，倪以成2，戴旭1，張健3，陳峰2，孫自平4

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，沈陽 110001；2.魯汶大學(xué)醫(yī)學(xué)院放射科，比利時 魯汶；3.江蘇省中醫(yī)藥研究院中藥資源與化學(xué)研究室，南京 210028；4.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，濟(jì)南 250062）

目的對兔VX2移植瘤模型彌散加權(quán)成像（DWI）及LAVA動態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE）的成像參數(shù)進(jìn)行篩選和優(yōu)化。方法新西蘭大耳白兔20只，制成VX2移植瘤模型，應(yīng)用3.0T MR對腫瘤進(jìn)行DWI和DCE掃描，比較不同b值的對比噪聲比（CNR）、信號強(qiáng)度比值（SIR）及表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）比值的差異。比較LAVA成像中各后處理參數(shù)的圖像質(zhì)量，選擇合適的參數(shù)。結(jié)果 b 值取 500、800、1000s·mm-2時，隨著 b 值增加，腫瘤/瘤周 CNR 顯著下降（F=45.97，P<0.01），腫瘤/瘤周（F=12.02，P<0.01）、腫瘤周邊/中心（F=20.52，P<0.01）的SIR顯著上升。盡管各部位的ADC值隨b值的增加而下降，但腫瘤/瘤周（F=0.8456，P>0.05）、腫瘤周邊/中心（F=2.744，P>0.05）的ADC比值隨著b值而上升。DCE中MSI和PEI圖像對比度較清晰，腫瘤各部位和瘤周組織的參數(shù)差異顯著，MTE和TP圖像對比度差，參數(shù)無顯著差異。結(jié)論在進(jìn)行兔VX2腫瘤的DWI成像時，選擇b值為1000s·mm-2較為合適。在進(jìn)行LAVA動態(tài)增強(qiáng)掃描時，宜選擇MSI、PEI作為成像參數(shù)。

兔VX2腫瘤；磁共振成像；彌散加權(quán)；動態(tài)增強(qiáng)

目前，腫瘤治療的無創(chuàng)性影像學(xué)評價(jià)仍然集中在形態(tài)學(xué)研究上。形態(tài)學(xué)評價(jià)的缺點(diǎn)在于無法準(zhǔn)確反映藥物抗腫瘤治療后出現(xiàn)的組織微觀結(jié)構(gòu)和血流灌注變化等改變，在一定程度上制約了腫瘤規(guī)范化和個體化治療的發(fā)展。隨著成像技術(shù)的進(jìn)步和功能軟件的開發(fā)，磁共振成像技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到可反映病變的微觀變化及其功能改變的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 階段。磁共振功能成像能夠獲得有關(guān)腫瘤組織的生理、生化及代謝過程的信息，同時對其變化可以進(jìn)行動態(tài)的定量測量，因此，fMRI評價(jià)藥物抗腫瘤治療反應(yīng)及預(yù)測其療效已經(jīng)成為影像學(xué)研究熱點(diǎn)。本研究擬對兔VX2腫瘤進(jìn)行彌散加權(quán)成像（diffusionweighted MR imaging，DWI）與動態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast-enhanced MR imaging，DCE），以選擇并優(yōu)化成像參數(shù)。

1 材料與方法

1.1 兔VX2移植瘤模型的制作

新西蘭大耳白兔20只，體質(zhì)量2.5～3.5kg，雌雄不限。動物麻醉采用速眠新0.2ml/kg及3%戊巴比妥鈉0.5ml/kg肌肉注射，如果實(shí)驗(yàn)時間超過1h，按0.5ml·kg-1·h-1追加戊巴比妥鈉肌肉注射。將兔麻醉后仰臥位固定于掃描架上，進(jìn)行肝臟CT掃描后，于工作站斷層圖像測量進(jìn)針深度及角度，按測定的角度深度送入套管針，再行CT掃描確認(rèn)進(jìn)針部位滿意后抽出針芯，將新鮮的VX2（鱗癌細(xì)胞株，由遼寧省介入治療與器材開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供）瘤塊用鑷子送入套管針尾部，以推送桿將瘤株推入，再以相同方式推入直徑約2mm明膠海綿條2條，拔針，穿刺點(diǎn)壓迫1min。再于雙測大腿內(nèi)側(cè)穿刺，以相同方式將腫瘤種植于肌肉中。

1.2 MR掃描

采用美國GE公司Signa 3.0T磁共振掃描儀，膝關(guān)節(jié)正交線圈，最大梯度場強(qiáng)50mT/m；最大切換率：150mT/m。麻醉方法同前，麻醉滿意后將兔仰臥位固定于聚乙烯材料的掃描架上，將電解質(zhì)墊放在前腹部以減少偽影。掃描計(jì)劃：LOC（肝臟）→T2→T1→DWI→LAVA+C→T1+C→LOC （腿）→T1+C→T2→DWI，其中DWI和LAVA+C的掃描參數(shù)如下。

1.2.1 DWI：自旋回波序列：TR：4500ms；FOV：14mm；矩陣：128×128；層厚：3mm；間隔：1mm；掃描時間：41s；層數(shù)：16；b 值取 500、800、1000s·mm-2。

1.2.2 LAVA+C動態(tài)增強(qiáng)掃描：LAVA序列：TR：5ms；FOV：16mm；矩陣：272×160；掃描時間：1min 57s。造影劑使用釓雙胺（287mg·ml-1）0.2ml經(jīng)耳緣靜脈團(tuán)注，注射時點(diǎn)：35s。

1.3 圖像后處理

將掃描圖像傳入GE ADW4.4圖像后處理工作站，采用FUNCTION TOOL 4.5.5后處理軟件進(jìn)行圖像后處理。

1.3.1 DWI圖像處理及表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）的測量：將ROI置于DWI圖像上的感興趣部位，軟件自動測量該部位的信號強(qiáng)度，并將該ROI自動復(fù)制到ADC圖的相應(yīng)位置，計(jì)算ADC值。選擇包涵腫瘤的全部層面，在每一層面勾畫出腫瘤輪廓，得到該層面腫瘤ADC值，將全部層面獲得的ADC值相加取平均值作為整個腫瘤的ADC值。選擇腫瘤中心層面，取圓形ROI（不少于40個像素），分別置于腫瘤外周區(qū)域、中心區(qū)域及瘤周正常組織區(qū)域，各測量3次，取平均值分別作為腫瘤周邊、中心及瘤周的ADC值。

1.3.2 DWI圖像的對比噪聲比（CNR）：

CNRT-PT=|SIT-SIPT|/SDN

CNRT-PT：腫瘤-瘤周對比噪聲比；SIPT瘤周組織信號強(qiáng)度；SIT腫瘤信號強(qiáng)度；SDN：相位編碼方向上噪聲信號強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3.3 DWI圖像的信號強(qiáng)度比值（SIR）：SIRT/PT=SIT/SIPT；SIRP/C=SIP/SIC，SIRT/PT：腫瘤/瘤周信號強(qiáng)度比值；SIPT：瘤周組織信號強(qiáng)度；SIRP/C腫瘤周邊/中心信號強(qiáng)度比值；SIP：腫瘤周邊信號強(qiáng)度；SIC：腫瘤中心信號強(qiáng)度。

1.3.4 ADC比值的計(jì)算：腫瘤/瘤周的ADC比值為腫瘤組織與瘤周組織的ADC值之比，同理，腫瘤邊緣/中心的ADC比值為腫瘤邊緣與腫瘤中心的ADC值之比。

1.3.5 LAVA動態(tài)增強(qiáng)掃描的圖像后處理：將信號范圍調(diào)整至可清楚顯示肝臟和腫瘤為宜，系統(tǒng)自動計(jì)算出平均增強(qiáng)時間（MTE）、最大上升斜率（MSI）、達(dá)峰時間（TP）、正向增強(qiáng)積分（PEI）并給出偽彩圖。在原始圖像上選取腫瘤中心層面選擇相應(yīng)的ROI，系統(tǒng)自動將其復(fù)制到各參數(shù)偽彩圖上并給出相應(yīng)參數(shù)數(shù)值作為該部位的參數(shù)值，反復(fù)測量3次取平均值為最終的參數(shù)值。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兔肝及肌肉VX2移植瘤模型MRI成像各參數(shù)圖像的信號特點(diǎn)；比較不同b值的DWI圖像的SIR、CNR及ADC比值，選擇合適的b值；比較LAVA成像不同參數(shù)在腫瘤/肝臟，腫瘤中心/周邊的差異，選擇合適的成像參數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Graphpad Prism 5.0軟件。數(shù)據(jù)中計(jì)量資料均以±s表示，不同b值SIR、CNR及ADC值比較采用單因素方差分析法。不同位置MTE、MSI、TP、PEI的比較采用配對 t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MR掃描

T2WI圖像上VX2腫瘤呈邊緣清楚的圓形或橢圓形高信號（高于周圍肝臟或肌肉），其中心信號不均勻，有不規(guī)則的更高信號區(qū)。T1WI圖像上VX2腫瘤呈較均勻的低信號，中心信號略不規(guī)則。增強(qiáng)后邊緣明顯強(qiáng)化，中心出現(xiàn)清楚的非強(qiáng)化區(qū)。

2.2 DWI圖像特點(diǎn)及不同 b值的 CNR、SIR及ADC比值

在DWI圖像上，腫瘤呈明顯的高信號，呈現(xiàn)“燈泡征”，隨b值增加，圖像顆粒增粗，肝臟及肌肉信號下降，噪聲增加，圖像質(zhì)量下降。在ADC圖上，病灶信號低于周圍肝臟或肌肉，隨b值增加，圖像無明顯變化。

2.2.1 不同b值的CNR：CNRT-PT隨b值的增加而下降，b 值取 500、800、1000s·mm-2時的 CNRT-PT分別為 31.95±18.32、23.07±13.61、18.25±10.44，經(jīng)方差分析，F(xiàn)=45.97，P<0.01，見圖 1。

2.2.2 不同b值的SIR：SIRT/PT、SIRP/C隨b值的變化規(guī)律相似，隨著b值的增加，各SIR均呈不同程度的逐漸上升趨勢，即隨著b值的增加腫瘤與瘤周、腫瘤邊緣與中心信號對比度增加。b值取500、800、1000s·mm-2時 SIRT/PT分別為 4.82±1.90、4.83±2.08、4.84±2.13（F=12.02，P<0.01），SIRP/C分別為 1.433±0.33、1.434±0.46、1.435±0.71（F=20.52，P<0.01）。

2.2.3 不同b值的ADC比值變化：隨著b值增加，腫瘤與瘤周的信號強(qiáng)度也隨之增加，而相應(yīng)的ADC值逐漸下降，當(dāng) b 值為 500、800、1000s·mm-2時，瘤周/腫瘤的ADC比值呈逐漸上升趨勢，當(dāng)b值為500、800、1000s·mm-2時，瘤周/腫瘤的 ADC 比值分別為 1.403±0.2339、1.524±0.2538、1.534±0.1771（F=0.8456，P>0.05），腫瘤邊緣/腫瘤的 ADC 比值分別為 1.255±0.224、1.379±0.2413、1.408±0.2213（F=2.744，P>0.05）。這說明隨著b值的增加，各組織的ADC值均有所下降，但是瘤周/腫瘤和邊緣/中心的ADC值對比有所增加，如圖1，2。

2.3 LAVA動態(tài)增強(qiáng)掃描各參數(shù)圖像特點(diǎn)

LAVA增強(qiáng)分為10個期相，每個期相12s，圖3A顯示主動脈在第3～4期相升至峰值，門靜脈在第4～5期相升至峰值，然后迅速下降。腫瘤的增強(qiáng)期相在第4～5期，與門靜脈同步，達(dá)峰值后無明顯下降。圖3B顯示中心層面腫瘤、中心及周邊在增強(qiáng)后強(qiáng)化幅度不同，腫瘤周邊強(qiáng)化明顯強(qiáng)于中心。瘤周與腫瘤 MTE（981±147vs 933±250，P>0.05）、TP（5.9±7.3vs 7.1±7.8，P>0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，偽彩圖中腫瘤-肝實(shí)質(zhì)、腫瘤中心與周邊分界不清。瘤周與腫瘤的 MSI（68±17vs 83±19，P<0.05）、PEI（226±49vs 197±51，P<0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，偽彩圖中腫瘤、肝實(shí)質(zhì)，中心壞死、周邊活瘤及血管均顯示清晰，對比度良好（圖4）。

3 討論

磁共振成像是對腫瘤進(jìn)行無創(chuàng)性檢查最常用的方法之一。目前常用的功能磁共振成像方法包括DWI和DCE。DWI是目前唯一用來測定體內(nèi)水分子彌散的方法。通過測量MRI信號改變就可定量研究水分子擴(kuò)散速度，從而推測影響水分子擴(kuò)散運(yùn)動的周圍微觀結(jié)構(gòu)的情況。

活體中的水分子存在細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和組織間隙而細(xì)胞外的水分子運(yùn)動對DWI信號影響最大［1］。因此細(xì)胞外水分子運(yùn)動易受到各種生物膜的影響，造成擴(kuò)散運(yùn)動受限。研究表明壞死早期由于細(xì)胞腫脹導(dǎo)致細(xì)胞外間隙縮小，由此水分子擴(kuò)散運(yùn)動受限，像素內(nèi)質(zhì)子的橫向磁化相位離散程度減小，因此像素的信號強(qiáng)度衰減不明顯，致使DWI圖像上呈現(xiàn)高信號改變；當(dāng)細(xì)胞壞死破裂時，細(xì)胞外間隙增大，水分子擴(kuò)散運(yùn)動受限減弱，像素內(nèi)水分子間氫質(zhì)子的相位離散程度增大，因此像素的信號強(qiáng)度衰減明顯［2］，致使DWI圖像呈現(xiàn)低信號。水分子擴(kuò)散運(yùn)動快慢的定量是通過測量ADC值獲得的。體部DWI成像質(zhì)量受DWI敏感度即b值的影響［3］，b值高時組織重T2*效應(yīng)易產(chǎn)生較明顯磁敏感偽影和渦流偽影，能使圖像發(fā)生扭曲。隨著b值降低，盡管DWI重T2*效應(yīng)減輕，但圖像中T2成分和微血管灌注對圖像信號的影響變得明顯，從而導(dǎo)致病變內(nèi)水分子擴(kuò)散的差異減小。所以b值選擇過小時，判斷病變內(nèi)水分子擴(kuò)散的差異是有困難的。DWI在體部應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)具體情況選擇最佳b值，在兼顧圖像的質(zhì)量和水分子擴(kuò)散加權(quán)的同時，使它能客觀反映病變組織中水分子擴(kuò)散的差異。目前軟組織腫瘤的研究中以b值大于 500s·mm-2較常見［4］。我們在研究中采用b 值選擇 500、800、1000s·mm-2進(jìn)行 DWI成像，我們對圖像進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)隨著b值升高，圖像信號下降，噪聲增加，但圖像并未出現(xiàn)明顯變形。對圖像的CNR、SNR及ADC比值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)盡管隨著b值的升高，圖像的CNR有所下降，但SNR和ADC比值卻逐漸上升，說明雖然圖像質(zhì)量有所下降，但是腫瘤與肝實(shí)質(zhì)、腫瘤中心與周邊的對比更加突出，這對于研究抗腫瘤藥物的作用是最為合適的。因此在隨后的實(shí)驗(yàn)中我們在進(jìn)行DWI掃描時，b值選擇1000s·mm-2。

MR動態(tài)增強(qiáng)（DCE-MRI）技術(shù)可以動態(tài)評價(jià)腫瘤局部微循環(huán)的特征，反映微循環(huán)改變的病理生理過程。動態(tài)增強(qiáng)MRI是通過團(tuán)注靜脈造影劑前、中、后進(jìn)行連續(xù)掃描、跟蹤通過組織的造影劑強(qiáng)化程度或濃度變化無創(chuàng)性定量評價(jià)微血管結(jié)構(gòu)和功能的方法。這一方法對血管通透性、細(xì)胞外血管外間隙和血管容量及血流量比較敏感。造影劑首次通過毛細(xì)血管時，由于血管和細(xì)胞間隙之間存在較高的濃度差別，使造影劑在組織內(nèi)發(fā)生單向快速彌散。進(jìn)入組織內(nèi)的造影劑為順磁性物質(zhì)，能夠引起局部組織信號增高，組織信號增高程度取決于生理性和物理性因素，包括腫瘤的灌注、毛細(xì)血管通透性、血管外漏出間隙等。通過DCE-MRI分析得到的參數(shù)能夠用于評價(jià)組織血供、灌注、毛細(xì)血管通透性和細(xì)胞間質(zhì)構(gòu)成等重要生理和病理信息［5］。DCE-MRI被認(rèn)為是抗腫瘤血管藥物有效性評價(jià)的非常有前景的生物指標(biāo)。

DCE-MRI廣泛采用梯度回波快速M(fèi)RI序列，該序列具有較高的時間分辨率的同時又具有較高的空間分辨率，可以在1～3s內(nèi)完成一幅圖像的快速掃描，可以用于早期動態(tài)對比增強(qiáng)研究［6］。一般認(rèn)為，DCE-MRI時要獲得3種類型圖像資料，包括初始掃描以確定腫瘤部位，確定造影劑注射前的組織基礎(chǔ)信號強(qiáng)度，連續(xù)動態(tài)掃描3～5min獲得每秒鐘的動態(tài)強(qiáng)化值。利用MRI后處理軟件，以病灶明顯強(qiáng)化的部分作為感興趣區(qū)，即可獲得時間-信號強(qiáng)度曲線（T-SIC）。T-SIC可提供一些定量信息，包括強(qiáng)化開始時間、斜率（即首次通過時的最大強(qiáng)化速度，主要由組織血供即血管數(shù)目、灌注和毛細(xì)血管通透性決定）、最大強(qiáng)化（Emax）等。以往的研究表明首次通過時的最大強(qiáng)化斜率與腫瘤微血管密度相關(guān)性最好［7］，因此可以用于評價(jià)抗腫瘤藥物對腫瘤微血管的作用。目前，除了采用T-SIC定量和半定量評價(jià)病變組織血管結(jié)構(gòu)和功能改變外，國外也廣泛采用造影劑濃度時間曲線研究血流量、血管滲透性及細(xì)胞外漏出間隙變化［8］。由于條件限制，目前國內(nèi)文獻(xiàn)中采用該方法的研究報(bào)道少見。我們對GE ADW工作站給出的4個正向增強(qiáng)掃描的參數(shù)，即最大上升斜率（MSI）、正向增強(qiáng)積分（PEI）、平均增強(qiáng)時間（MTE）和達(dá)峰時間（TP）進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn) MSI、PEI圖像對比度好，腫瘤輪廓清晰，腫瘤中心壞死及周邊活瘤區(qū)對比鮮明，肝臟內(nèi)血管結(jié)構(gòu)顯示良好，各部位參數(shù)差異顯著。而MTE、TP圖像對比度差，各組織分界不清。因此在以下的實(shí)驗(yàn)中，選擇MSI、PEI作為DCE成像參數(shù)。

總之，功能磁共振成像為腫瘤實(shí)驗(yàn)研究提供了豐富的影像學(xué)信息，其參數(shù)的優(yōu)化有利于提高定量評價(jià)的準(zhǔn)確性，為監(jiān)測藥物治療后腫瘤的動態(tài)變化奠定基礎(chǔ)。

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（編輯裘孝琦，英文編輯王又冬）

Parameter Selection in Functional MRI of Rabbit VX2Tumor Model

SHAO Hai-bo1，XU Ke1，NI Yi-cheng2，DAI Xu1，ZHANG Jian3，CHEN Feng2，SUN Zi-ping4
（1.Department of Radiology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Section of Radiology，Department of Medical Diagnostic Science，University of Leuven，Leuven，Belgium；3.Plant Resources and Chemistry of Traditional Chinese Medicine，Jiangsu Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210028，China；4.Radiation Medical Institute，Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，China）

ObjectiveTo optimize imaging parameters of diffusion-weighted MR imaging （DWI）and dynamic contrast-enhanced MR imaging（DCE）（LAVA）for rabbit VX2tumor models.MethodsTwenty rabbit VX2tumor models were enrolled in the study.DWI and DCE scan were performed with a 3.0T MR scanner.CNR，SIR and ADC ratio with different b value were compared.Also，some parameters of LAVA enhanced images were compared and selected.ResultsWhen b values were 500，800，1000s·mm-2in DWI，there was an obvious decrease of CNR T-PT（F=45.97，P<0.01）and an increase of SIRT-PT（F=12.02，P<0.01）and SIRP/C（F=20.52，P<0.01）.The ADC ratio of tumor-peritumor（F=0.8456，P>0.05）and periphery-center（F=2.744，P>0.05）increased.In DCE，the difference of MSI and PEI were significant，and the image contrast was well.On the contrary，no significance was seen in MTE and PEI，and the derived images were undistinguishable.ConclusionFor fMRI of rabbit VX2tumor，b value of 1000s·mm-2is suitable in DWI.MSI and PEI should be selected in LAVA enhanced images.

rabbit VX2tumor；magnetic resonance imaging；diffusion-weighted MR imaging；dynamic contrast-enhanced MR imaging

R445.2

A

0258-4646（2011）02-0122-04

doiCNKI：21-1227/R.20110214.1618.000

遼寧省教育廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（2009S110）；沈陽市科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（F10-205-1-19）

邵海波（1977-），男，講師，博士.

徐克，E-mail：kexu@vip.sina.com

2010-09-19