張曙光

(威海市文登中心醫(yī)院，山東文登264400)

2011年10月7日，美國食品藥品管理局(FDA)宣布批準(zhǔn)默沙東公司(MCK)研制的Juvisync(西他列汀+辛伐他汀)片用于治療同時(shí)患有2型糖尿病和高脂血癥的成人患者.Juvisync是一種固定劑量復(fù)方制劑，其所含的兩種藥物此前均已獲準(zhǔn).只允許對(duì)同時(shí)具有這兩種藥物適應(yīng)證的患者開具這種復(fù)方制劑的處方.

通用名:Sitagliptin+Simvastatin(西他列汀+辛伐他汀)

商品名:Juvisync

化學(xué)式:西他列汀:7－［(3 R)－3－amino－1－oxo－4－(2，4，5trifluorophenyl)butyl］－5，6，7，8－tetrahydro－3－(trifluoromethyl)－1，2，4－triazolo［4，3－a］pyrazine phosphate(1∶1)monohydrate

辛伐他汀:2，2－dimethyl－，1，2，3，7，8，8a－h(huán)exahydro－3，7－dimethyl－8－［2－(tetrahydro－4－h(huán)ydroxy－6－oxo－ 2 H－pyran－2－yl)－ethyl］－1－naphthalenyl ester，［1S－［1 α，3 α，7 β，8 β(2S*，4S*)，－8aβ］］

結(jié)構(gòu)式:

Sitagliptin(西他列汀)

Simvastatin(辛伐他汀)

1 作用機(jī)制

西他列汀:西他列汀是一種二肽基肽酶(DPP－4)抑制劑，在2型糖尿病患者中利用減緩腸降血糖素激素的失活而發(fā)揮其活性作用.Juvisync增加有活性的未受損激素的濃度，從而增加和延長這些激素的活性.腸降血糖素激素包括胰升糖素樣肽－1(GLP－1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，在腸道中全天釋放，并且水平因響應(yīng)進(jìn)食而增加.這些激素迅速被DPP－4酶滅活.腸降血糖素是與葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分.當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP－1和GIP通過信號(hào)通路包括環(huán)磷腺苷增加胰島素在胰臟β細(xì)胞中的合成和釋放.GLP－1同樣降低胰臟α細(xì)胞中胰高血糖素的分泌，導(dǎo)致肝葡萄糖的生成下降.在葡萄糖依賴性狀態(tài)的循環(huán)中，通過增加和延長有活性的腸降血糖素水平，Juvisync增加胰島素釋放和降低胰高血糖素水平.在體外濃度接近治療劑量下，西他列汀選擇性抑制DPP－4活性而不抑制DPP－8或DPP－9活性.

辛伐他汀:辛伐他汀是一種藥物前體，給藥后，它水解為活性β羥酸化合物—辛伐他汀酸.辛伐他汀是3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶的一種特異性抑制劑，該種酶催化HMG－CoA轉(zhuǎn)化為3－甲基－3，5－二羥基戊酸，此為膽固醇的生物合成途徑中的早期和限制速率階段.另外，辛伐他汀降低極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)，增加高密度脂蛋白(HDL－C).

2 藥效動(dòng)力學(xué)

西他列汀:2型糖尿病患者中，給予西他列汀24 h周期內(nèi)抑制DPP－4酶活性.口服葡萄糖或就餐后，這種DPP－4抑制作用導(dǎo)致活性GLP－1和GIP的循環(huán)水平增加2～3倍，降低胰高血糖素濃度和增加胰島素釋放葡萄糖的應(yīng)答性，從而導(dǎo)致更高的C肽和胰島素濃度.由于胰高血糖素的下降而升高的胰島素伴隨著空腹血糖濃度降低和口服葡萄糖或就餐后減少血糖波動(dòng).

PBL教學(xué)法運(yùn)用于臨床實(shí)踐培訓(xùn)中，提高了學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性、主動(dòng)性和創(chuàng)造性，取得比較好的教學(xué)效果。同時(shí)也有助于教學(xué)模式的創(chuàng)新，促進(jìn)教學(xué)方法的改進(jìn)和完善，對(duì)醫(yī)學(xué)教育改革的理論和實(shí)踐具有重要價(jià)值[12]。

在一項(xiàng)健康受試者研究中，單獨(dú)的西他列汀增加活性GLP－1濃度，而單獨(dú)的二甲雙胍增加活性和總GLP－1濃度至相似范圍.同時(shí)服用西他列汀和二甲雙胍在活性GLP－1濃度方面存在累加效應(yīng).增加活性GIP濃度的是西他列汀，不是二甲雙胍.目前還不清楚如何將這些發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病患者的血糖控制方面的變化聯(lián)系起來.

在健康受試者的研究中，西他列汀不降低血糖或引起低血糖.

辛伐他汀:流行病學(xué)研究已經(jīng)證明，總膽固醇、低密度脂蛋白－膽固醇(LDL－C)水平的升高與HDL－C水平的降低都伴隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展而增加心血管的危險(xiǎn)，降低LDL－C可以減少這種危險(xiǎn).然而，在冠狀和心血管發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)方面，是否與升高HDL－C或降低TG無關(guān)，目前還不確定.

3 藥代動(dòng)力學(xué)

在健康受試者中，生物等效性研究結(jié)果表明，Juvisync (西他列汀+辛伐他汀)與同時(shí)服用西他列汀片和辛伐他汀片是生物等效的.西他列汀和辛伐他汀在臨床上沒有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用.

吸收:服用Juvisync后，高脂早餐不影響西他列汀的曝光量，而辛伐他汀的AUC下降24%，Cmax升高20%，并且辛伐他汀酸的AUC與Cmax分別升高37%和116%.不清楚辛伐他汀與辛伐他汀酸的上述變化在臨床上有多大的意義.建議晚間服用Juvisync.

①西他列汀:西他列汀的藥代動(dòng)力學(xué)在健康受試者和2型糖尿病患者中有廣泛的特征.健康受試者口服100 mg的劑量后，西他列汀迅速被吸收，血漿濃度峰值(中位Tmax)出現(xiàn)在服藥后1～4 h.在劑量比例的給藥方式下，西他列汀的血漿AUC增加.健康志愿者單次口服100 mg的劑量后，西他列汀的平均血漿AUC為8.52 μM?h，Cmax為950 nM，明顯的終端半衰期(t1/2)為12.4 h.與首次劑量相比，穩(wěn)定狀態(tài)下服用100 mg的劑量后，西他列汀的血漿AUC升高了約14%.在健康受試者和2型糖尿病患者中，西他列汀的藥代動(dòng)力學(xué)通常是相似的.西他列汀的絕對(duì)生物利用度大約為87%.

②辛伐他汀:辛伐他汀是一種內(nèi)酯，在體內(nèi)容易水解為相應(yīng)的β－羧酸(辛伐他汀酸)，而β－羧酸為一種β－羥－β－甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的有效抑制劑.

分布:①西他列汀:單次靜脈給予健康受試者100 mg劑量的西他列汀后，在穩(wěn)定狀態(tài)下的平均分布容量約為198 L.可逆地與血漿蛋白結(jié)合的西他列汀較少(38%).

②辛伐他汀:辛伐他汀和其代謝產(chǎn)物β－羧酸與人血漿蛋白都有很高的結(jié)合率(約95%).小鼠研究表明當(dāng)給予放射性標(biāo)記的辛伐他汀時(shí)，辛伐他汀衍生的放射性越過了血腦屏障.

代謝:①西他列汀:約79%的西他列汀無變化的從尿液中排出體外，而代謝只是一個(gè)次要的消除途徑.14C標(biāo)記的西他列汀口服劑量后，約16%的放射性物質(zhì)隨西他列汀代謝產(chǎn)物排泄出去，在痕量級(jí)檢測到6種代謝產(chǎn)物，并且預(yù)計(jì)不會(huì)有助于西他列汀的血漿DPP－4抑制活性.體外研究表明，與限制的新陳代謝有關(guān)的主要酶是CYP3A4，而CYP2C8起協(xié)助作用.

②辛伐他汀:目前辛伐他汀在人血漿中的主要活性代謝物是辛伐他汀β－羧酸與6'－羥基、6'－羥甲基和6'－環(huán)外亞甲基衍生物.自辛伐他汀在肝臟中經(jīng)歷廣泛的首過效應(yīng)后，這種藥物對(duì)體循環(huán)的供應(yīng)較低(＜5%).

排泄:①西他列汀:給予健康受試者一次口服劑量的14C標(biāo)記的西他列汀后，在一周的給藥時(shí)間內(nèi)，約100%服用的放射性物質(zhì)經(jīng)糞便(13%)或尿液(87%)排出.口服100 mg西他列汀后，明顯的終端t1/2約為12.4 h，腎清除約為350 mL?min－1.

西他列汀的消除主要是經(jīng)腎臟排泄，并且包括腎小管分泌.

②辛伐他汀:給予男性一次口服劑量的14C標(biāo)記的辛伐他汀后，劑量的13%經(jīng)尿液排出和60%經(jīng)糞便排出.總放射性物質(zhì)(辛伐他汀+14C代謝產(chǎn)物)的血漿濃度在4 h達(dá)到峰值，并且給藥后12 h迅速下降到峰值的約10%.

4 臨床研究

西他列汀:大約5 200名2型糖尿病患者隨機(jī)地參與在9項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床安全和有效研究中，以評(píng)估西他列汀在血糖控制方面的作用.在7項(xiàng)研究的綜合分析中，民族/種族分布為約59%白種人、20%西班牙人、10%亞洲人、6%黑種人和6%其他群體.患者的平均年齡約為55歲(范圍18～87歲).另外，在二甲雙胍控制血糖不足的1 172名2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)持續(xù)52周的活性(格列吡嗪)控制研究.

在2型糖尿病患者中，與安慰劑比較，利用西他列汀治療引起臨床上血紅蛋白A1C、空腹血糖(FPG)和餐后2 h葡萄糖(PPG)的明顯改善.

辛伐他汀:在雜合子家族與非家族性高脂血癥和混合型高脂血癥方面，辛伐他汀已被證明能夠有效降低總膽固醇和LDL－C.一般在4～6周內(nèi)達(dá)到極大附近的最大效應(yīng)，并且在長期治療過程中能夠維持.辛伐他汀連續(xù)有效的降低總膽固醇、LDL－C、總膽固醇/HDL－C比和LDL－C/HDL－C比;辛伐他汀同樣降低TG和增加HDL－C.

在130名患者、雙盲、安慰劑對(duì)照、3期雜交研究中的74名IV型高脂血癥患者的亞群分析結(jié)果見表1.

表1 IV型高脂血癥中辛伐他汀的6周、脂質(zhì)降低效應(yīng)基線的中位百分比變化(第25和第75百分比)*

5 規(guī)格與劑量

Juvisync片已批準(zhǔn)的有三種規(guī)格(西他列汀/辛伐他汀): 100 mg/10 mg、100 mg/20 mg和100 mg/40 mg，推薦劑量為每天1片，晚間服用，吞服.

6 適應(yīng)證

適用于同時(shí)患有2型糖尿病和高脂血癥的成人患者.

7 不良反應(yīng)

Juvisync的最常見不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、鼻塞或流涕、咽痛、頭痛、肌痛、腹痛、便秘和惡心.