王慶娟，王秀娟，郭彥玲

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東臨沂276006)

鹽酸莫西沙星是1999年由德國(guó)拜耳公司研制的第四代超廣譜喹諾酮類藥物，商品名為“拜復(fù)樂(lè)”.喹諾酮類藥物中，第四代產(chǎn)品(尤其鹽酸莫西沙星)無(wú)論在藥動(dòng)性、安全性、抗菌活性，還是在抗菌譜和應(yīng)用方面均是最好的.鹽酸莫西沙星用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染(如:急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染)的成人.具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥，并對(duì)常見(jiàn)耐藥菌有效、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)點(diǎn)，隨著臨床的應(yīng)用，其療效越來(lái)越被肯定［1］.

鹽酸莫西沙星的合成已有不少的文獻(xiàn)報(bào)道［2～4］，但操作較復(fù)雜，部分步驟反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，不適合工業(yè)化生產(chǎn).在文獻(xiàn)［5］中，以DMSO或DMF為溶劑，喹啉羧酸和莫西沙星側(cè)鏈發(fā)生親核取代反應(yīng)生成，再經(jīng)與L－(+)酒石酸(或富馬酸，或L－2－對(duì)甲基苯甲?；剖?成鹽純化，在乙醇與水的混合溶劑中用濃鹽酸處理制得鹽酸莫西沙星一水合物.該方法經(jīng)過(guò)手性拆分，產(chǎn)品對(duì)映異構(gòu)體達(dá)標(biāo)，但親核取代反應(yīng)時(shí)的6－位取代副產(chǎn)物難以除去，所用溶劑DMSO或DMF沸點(diǎn)高，回收困難，且所用試劑毒性較大，后處理復(fù)雜，不適合工業(yè)化操作.文獻(xiàn)［6］以1－環(huán)丙基－6，7－二氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯為起始原料，先將母核與硼酸乙酯螯合得到螯合物再與支鏈親核取代的方法合成反應(yīng)，該方法后處理較復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn).根據(jù)上述合成路線，參考相關(guān)文獻(xiàn)，確定了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，該路線不使用強(qiáng)腐蝕性、有毒的氯化鋅，無(wú)需高溫回流，可以達(dá)到很好的螯合效果;親核取代反應(yīng)選用無(wú)機(jī)堿碳酸鉀作縛酸劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑溴化正丁基銨，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了收率，改善了操作環(huán)境，適合工業(yè)化生產(chǎn).

1 儀器及試藥

1.1 儀器 R－1001－LN旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，JJ－1精密電動(dòng)攪拌器，SHZ－D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵，Agilent 1200高效液相色譜儀，AVATAR 370紅外光譜儀，Bruker 400核磁共振波譜儀.

1.2 原料及試劑 1－環(huán)丙基－6，7－二氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯，醋酐，硼酸，(S，S)－2，8－二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷，乙腈，碳酸鉀，溴化正丁基銨，濃鹽酸，所用原料均為工業(yè)級(jí).

2 合成步驟

合成路線如下反應(yīng)式:

2.1 羧酸硼化物(1－環(huán)丙基－6，7－二氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸－O3，O4－二乙酸根合硼)的制備 參考文獻(xiàn)［7，8］方法，向反應(yīng)瓶中加入醋酐150 g，加熱至70～80℃;緩慢分批加入硼酸30 g(0.484 mol)，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)90℃，加畢，升溫至100℃反應(yīng)1 h;反應(yīng)體系降溫至70℃，加入1－環(huán)丙基－6，7－二氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸乙酯100 g(0.402 mol)，升溫至90℃反應(yīng)3 h;反應(yīng)液冷至室溫，攪拌下加入300 mL冰水，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌0.5 h;過(guò)濾，濾餅用500 mL水洗滌，得黃色固體，固體40～50℃鼓風(fēng)干燥8 h，得約130 g羧酸硼化物，收率99%(文獻(xiàn)［8］值:95.2%).HPLC檢測(cè)純度99.0%.

2.2 鹽酸莫西沙星制備 向反應(yīng)瓶中依次投入喹啉羧酸硼化物130 g(0.307 mol)、乙腈650 mL、(S，S)－2，8－二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷39 g(0.307 mol)、碳酸鉀51 g(0.370 mol)，溴化正丁基銨2.0 g(0.006 mol)攪拌升溫至回流;回流反應(yīng)1 h，TLC監(jiān)測(cè)(甲醇－三氯甲烷=4∶1)反應(yīng)完畢，降至室溫，滴加濃鹽酸調(diào)pH至0.5;室溫?cái)嚢? h，有黃色固體析出，降溫至0～5℃繼續(xù)攪拌1～2 h;過(guò)濾，少量乙腈洗滌，45～50℃真空干燥得鹽酸莫西沙星約108 g，收率約80%.HPLC檢測(cè)純度99.8%;R－異構(gòu)體未檢出;1H NMR(d6－DMSO)δ:0.9 (1H，s)，1.1(3H，m)，1.7(4H，m)，2.6(1H，s)，2.9(1H，s)，3.2(1H，d)，3.6～3.8(7H，m)，4.1(2H，m)，7.6(1H，d)，8.6 (1H，s)，9.0(1H，s)，10.2(1H，s)，15.0(1H，s).

3 結(jié)果與討論

該工藝對(duì)硼螯合反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，改變投料方式，不使用強(qiáng)腐蝕性、有毒的氯化鋅，無(wú)需高溫回流，可以達(dá)到很好的螯合效果;后處理直接加水析晶，降低了對(duì)設(shè)備的要求，提高了產(chǎn)品純度，更適合工業(yè)化操作.

對(duì)鹽酸莫西沙星的合成進(jìn)行了縛酸劑的選擇，單純用無(wú)機(jī)堿碳酸鉀作縛酸劑，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率65%，加入相轉(zhuǎn)移催化劑溴化正丁基銨回流反應(yīng)1 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，收率可達(dá)80%;進(jìn)行了投料比的條件實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)喹啉羧酸硼化物－(S，S)－2，8－二氮雜雙環(huán)［4.3.0］壬烷－碳酸鉀－溴化正丁基銨=1.0∶1.0∶1.2∶0.02反應(yīng)效果較好;脫硼螯合基不需要加入氫氧化鈉溶液，無(wú)需高溫回流，直接滴加濃鹽酸，可達(dá)到相同效果.該路線反應(yīng)時(shí)間短，收率高.

本工藝合成是在我國(guó)鹽酸莫西沙星合成基礎(chǔ)上的進(jìn)一步探索，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本合成工藝具有可行性.反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過(guò)程不產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體，無(wú)需添加手性拆分劑，產(chǎn)品光學(xué)純度高;產(chǎn)品質(zhì)量高，單個(gè)最大雜質(zhì)≤0.1%，總雜質(zhì)≤0.2%.整個(gè)工藝操作簡(jiǎn)單，勞動(dòng)強(qiáng)度低，對(duì)環(huán)境污染少，降低了生產(chǎn)成本，總收率可達(dá)到70%以上，具有一定的工業(yè)化前景.

［1］ Ueda H，Miyamoto H，Aki S，et al.1－Cyclopropyl－6－flouro－8－alkyi－1，4－dihydro－4－oxo－quinoline－3－carboxy－licacid derivatives:US，4855292［P］.1989－08－08.

［2］ 王福東，李謙和，彭東明.莫西沙星合成方法［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2003，27(4):217－220.

［3］ Uwe P，Andreas K，Thomas S，et al.Quinolone－ and naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents:EP，0550903［P］.1993－7－14.

［4］ Jwata M，Kimura T，F(xiàn)ujiwara Y，et al.Quinoline－3－carboxylic acid derivatives，their preparation and use:EP，0241206［P］.1987－10－14.

［5］ Kroger，Bernd.Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride:EP，1992626［P］.2008－11－19.

［6］ 翟紅，常瑜，相會(huì)明，等.莫西沙星的合成［J］.化工生產(chǎn)與技術(shù)，2007，14(6):15－17.

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