孔瑞崗，張柳云，王昱環(huán)，吳晨樂

(河北遠征藥業(yè)有限公司，河北石家莊050041)

1 前言

藥品溶液制劑包括口服溶液、注射液，其中大部分產(chǎn)品為澄明液體，在灌裝前需要對藥液進行初濾、精濾，已達到去除雜質(zhì)、微生物及細菌，保證澄明度的目的.目前各個廠家通常所采用的過濾工藝為:加入活性炭→攪拌吸附→除炭過濾→精濾(0.45 μm或0.22 μm)，具體的過濾工藝細節(jié)需要進行驗證，過濾工序合格的主要依據(jù)為澄明度儀下人為目測藥液澄明.這種采取過濾形式，雖然也能保證最終成品的澄明度，但對于不同批次藥液間存在的不溶性微粒的差異，沒有充分考慮到，因為在實際生產(chǎn)運行中會出現(xiàn)頻繁更換初濾設(shè)備和精濾濾芯的現(xiàn)象，而且藥液初始配置后的雜質(zhì)量及粒度分布，初濾后的雜質(zhì)去除率均沒有進行儀器檢測，缺少數(shù)據(jù)支持，容易造成后期過濾效果差，過濾成本高的現(xiàn)象.這就急需一種檢測方法，滿足快速、準(zhǔn)確的檢測出不同工序、階段的藥液中不溶性微粒的數(shù)量和粒度分布.GWJ－5型智能微粒檢測儀測試的粒度范圍為1～250 μm不溶性粒子均能定量的檢測到，每次檢測只需幾分鐘，可以滿足對不同生產(chǎn)工序、階段的藥液檢測要求，找出藥液中不溶性微粒的數(shù)量和粒子分布，能夠更加合理的調(diào)整過濾方案，達到預(yù)防性質(zhì)量控制和節(jié)降過濾成本的效果.

2 GWJ－5型微粒檢測儀的檢測原理與構(gòu)成

GWJ－5型微粒檢測儀采用光阻法進行微粒檢測，具有檢測速度快，抗干擾性強，精度高，重復(fù)性好等優(yōu)點.

光阻法的原理為:平行光束垂直穿過截面積為A的樣品流通室，照射到光電接收器上，當(dāng)液流沒有顆粒時，電路輸出為E的電壓，當(dāng)液流中有一個投影面積為a的顆粒通過樣品流通室時，阻擋了平行光束，使透光率減弱，此時在電路上輸出一個幅度為E0的負脈沖，顆粒的投影面積與脈沖電壓幅值呈線性關(guān)系.

GWJ－5型微粒檢測儀主要由激光光阻式傳感器、取樣系統(tǒng)、放大電路、單片機控制系統(tǒng)(包括MPU、計數(shù)器、觸摸屏、打印機等部分)組成.

3 實際應(yīng)用

通過對本公司注射液個別產(chǎn)品配置原液的檢測，找出具體產(chǎn)品起始不溶性微粒的分布情況，數(shù)據(jù)如下.

表1 注射液微粒統(tǒng)計表

續(xù)表1

從表中可以看:①注射液4原液中不溶性粒子數(shù)量很少，除炭過濾后可直接用0.22 μm孔徑的濾芯過濾;②注射液6原液中不溶性微粒數(shù)量龐大，直接加入活性炭后，影響活性炭對熱原的吸附，應(yīng)先對藥液進行預(yù)過濾，除去藥液中大部分的不溶性微粒后，才能加炭、吸附、過濾;③注射液1、2、3、5原液中不溶性微粒基本處于中間水平，可以用常規(guī)加炭、除炭、過濾方式進行操作，但個別批之間存在差異，可能與所用原料、配液過程操作存在差異造成的，但這正好可以用微粒測試儀進行檢測，提前發(fā)現(xiàn)批次之間的差異，為后續(xù)加炭數(shù)量調(diào)整提供依據(jù).

通過對生產(chǎn)注射液品種原液中不溶性微粒的檢測，根據(jù)測試結(jié)果，我們調(diào)整了過濾流程:對注射液1、2、3、5品種保持原有的過濾工藝;注射液4減少了活性炭的用量，除炭后，直接采用0.22 μm濾芯過濾;注射液6在加炭前增加一次砂棒粗濾，使原液中不溶性微粒數(shù)量呈數(shù)量級降低后，再采用常規(guī)過濾工藝.經(jīng)過調(diào)整降低了注射液4的過濾成本，保證了注射液6的產(chǎn)品質(zhì)量.

4 檢測注意事項

由于微粒檢測對檢測環(huán)境要求較高，在檢測時，需要對待測藥液及時密封防止污染，微粒測試儀的安裝環(huán)境要進行控制，確保實驗室內(nèi)的空氣潔凈度.GWJ－5型微粒測試儀有8個檢測通道，在實際檢測時可以設(shè)定不同的粒徑，一般檢測時，盡量選擇25 μm以下的粒徑，因為小粒徑的不溶性微粒對精過濾影響更大.同時要做好定期的校對，至少每半年進行一次校準(zhǔn)［1］，檢測用水需采用經(jīng)過0.22 μm濾膜過濾兩次的純化水，儀器的開、關(guān)機清洗需用檢測用水充分沖洗.

5 討論

藥液中的不溶性微粒的粒徑一般多在10 μm以下，較細菌、微生物的直徑略大一些.如果不溶性微粒的數(shù)量過大，在原液中加入活性炭后，不溶性微粒會搶先占據(jù)活性炭的中空內(nèi)孔，阻塞活性炭吸附細菌、熱原的通道，在實際上降低了活性炭吸附熱原的功能，增加了產(chǎn)品熱原、內(nèi)毒素項的質(zhì)量風(fēng)險.通過把微粒測試儀運用到注射液生產(chǎn)的中控中，使生產(chǎn)車間能夠直接了解到藥液的不溶性微粒情況，根據(jù)測試數(shù)據(jù)及時調(diào)整后續(xù)過濾工藝，例如:對于原液中不溶性微粒數(shù)量較多的品種和批次，可以選擇加入吸附助濾劑硅藻土攪拌后，采取砂濾棒或板框壓濾機增加一次預(yù)過濾［2］，起到有效降低藥液中不溶性微粒的目的，做到預(yù)防性生產(chǎn).

溶液中同等粒徑下的不溶性微粒的比重、形狀也不盡相同，(有針狀、粒狀的堅硬顆粒，也有扁平狀軟的可壓縮的顆粒)［3］在實際生產(chǎn)中需要對不同品種不斷檢測，找出品種、批次間的差異，做好數(shù)據(jù)積累，才能在微粒測試儀提供的數(shù)據(jù)前做出快速準(zhǔn)確的判斷.

［1］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄ⅨC.

［2］ 潘衛(wèi)三.工業(yè)藥劑學(xué)［M］.第2版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:94，98.

［3］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗證指南(2003)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2003:356.