王正玲 肖 慧 于 軍

山東省濰坊市益都中心醫(yī)院（262500）

滴眼是臨床上常用的給藥途徑，滴眼液說明書是使用滴眼液依據(jù)，包含藥物安全性、有效性的、忠于科學(xué)數(shù)據(jù)的結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的法定文書[1]，藥物的有效期是其中要求項(xiàng)之一，然而這種有效期指的是藥品未開啟時(shí)的有效期，而開啟之后的有效使用期限在藥品說明書中未提及，鑒于這種目的，我們對(duì)愛爾卡因滴眼液做一個(gè)探索，愛爾卡因滴眼液作為眼科手術(shù)室最常用的表面麻醉劑，且這種藥物不含殺菌劑，不是抗生素類滴眼液，對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果影響不大。手術(shù)對(duì)藥物要求比較嚴(yán)格，所以我們對(duì)開啟之后的愛爾卡因滴眼液細(xì)菌生長(zhǎng)變化以及表麻后房水濃度進(jìn)行研究，以確定愛爾卡因滴眼液開啟之后的有效使用期限，同時(shí)為其他滴眼液開啟提供一個(gè)臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

由美國(guó)愛爾康公司生產(chǎn)的愛爾卡因滴眼液（通用名：0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液）性狀為無色至黃色澄明液體，主要用于眼科表面麻醉，規(guī)格為15mL：75mg，有效期為3個(gè)月，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20040046，批號(hào)為06128B。細(xì)菌培養(yǎng)20瓶，房水濃度測(cè)定10瓶。

1.2 研究環(huán)境

手術(shù)室環(huán)境，室溫為18～22℃，濕度為30%～60%，滴眼液按使用說明書中規(guī)定存于2～8℃，我們存于6℃冰箱中。

1.3 實(shí)驗(yàn)人員

滴滴眼液用專業(yè)人員操作，取滴眼液做細(xì)菌培養(yǎng)和測(cè)定藥物PH值用同一操作員；取房水由同一手術(shù)者取材，按操作規(guī)范，無菌操作進(jìn)行。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1 細(xì)菌培養(yǎng)

1.4.1.1 按每天開啟3次愛爾卡因滴眼液做實(shí)驗(yàn)

愛爾卡因滴眼液通過實(shí)驗(yàn)每毫升能滴30滴，每滴約為30μL，開啟后標(biāo)注開啟日期時(shí)間，按正確點(diǎn)眼[2]，每天點(diǎn)3次，時(shí)間間隔按3次/d，每次2滴。在開啟后10、20、30、40、50d 18時(shí)各取1mL做實(shí)驗(yàn)，先采用血培養(yǎng)增菌瓶，置于35℃恒溫箱中24h，用無菌注射器取0.1mL接種于血平板，再用取菌環(huán)劃分離線，置于37℃恒溫箱中培養(yǎng)24h，24h后觀察有無菌落生長(zhǎng)。

1.4.1.2 按每天開啟6次愛爾卡因滴眼液做實(shí)驗(yàn)

開啟后標(biāo)注開啟時(shí)間，按正確點(diǎn)眼，每天點(diǎn)6次，時(shí)間為q2h，每次2滴。在開啟后10、20、30d 18時(shí)各取1mL做細(xì)菌培養(yǎng)。細(xì)菌培養(yǎng)的方法同上。

1.4.2 愛爾卡因滴眼液表麻后進(jìn)入前房藥物濃度檢測(cè)

1.4.2.1 患者選擇

白內(nèi)障患者男6例、女4例，平均年齡為（71.6±9.8）歲?；颊咝g(shù)前檢查乙型肝炎表面抗原和抗-HIV陰性，無高血壓及糖尿病等合并癥。手術(shù)方式為表面麻醉下白內(nèi)障超聲乳化術(shù)。

1.4.2.2 取材

選擇白內(nèi)障患者是在表面麻醉后3min，取房水0.15mL，置于-20℃環(huán)境中直到樣品分析為止。

樣品處理：精密抽取待測(cè)房水100μL于1.0塑料離心管（帶塞）中，加入0.01mol/L的氫氧化鈉溶液20μL，震蕩混勻，加入乙酰乙酯-氯仿（4∶1）混合液1mL萃取，取有機(jī)質(zhì)0.8mL，吹干，量取流動(dòng)相100μL溶解后，取20μL進(jìn)樣。

色譜條件：流動(dòng)相甲醇-水（1∶4）含0.25mmol/L煙酰胺流速：1mL/min。色譜柱C18（內(nèi)徑4.6mm，長(zhǎng)度150mm，填料顆粒內(nèi)徑5μm）進(jìn)樣量20μL，檢測(cè)波長(zhǎng)：268nm。

儀器：agilent1100，高效液相色譜儀，紫外可見檢測(cè)器。

2 結(jié) 果

見表1和表2。

高效液相色譜儀測(cè)定發(fā)現(xiàn)：開啟從10～40d的開啟的愛爾卡因眼藥水的峰面積基本一致，變化不大。

3 討 論

從檢索文獻(xiàn)或有關(guān)資料中發(fā)現(xiàn)對(duì)滴眼液開啟后有效使用期限都是從單因素研究，往往具有片面性，我們從滴眼液的細(xì)菌培養(yǎng)及通過對(duì)白內(nèi)障患者表麻手術(shù)后房水濃度檢測(cè)，觀察開啟時(shí)間與其無菌性和穩(wěn)定性等的關(guān)系。

3.1 滴眼液的細(xì)菌培養(yǎng)

就藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，每天開啟6次，每次2滴，除去做細(xì)菌培養(yǎng)的藥物，30d用完，在最后一天剛好能做一次細(xì)菌培養(yǎng)，顯示無細(xì)菌生長(zhǎng)。每天開啟3次，每次2滴，除去做細(xì)菌培養(yǎng)所用的藥物，50d用完，50d時(shí)剛好也能做一次細(xì)菌培養(yǎng)，顯示40d之前無細(xì)菌生長(zhǎng)，在40～50d區(qū)間內(nèi)有細(xì)菌生長(zhǎng)，細(xì)菌生長(zhǎng)陽(yáng)性率明顯增高，為80%，偶有無菌生長(zhǎng)的情況，但不具有代表性。

表1 每天開啟3次、每天開啟6次愛爾卡因滴眼液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果

表2 愛爾卡因滴眼液表面麻醉后白內(nèi)障患者房水濃度結(jié)果

愛爾卡因滴眼液作為眼科手術(shù)室的常用表面麻醉劑，對(duì)眼科手術(shù)有重要作用，且對(duì)其要求相當(dāng)嚴(yán)格。但是滴眼液一旦開啟就是一種不封口狀態(tài)，這種不封口的狀態(tài)易與外界接觸，就有可能被污染。劉魯霞等[3]指出滴眼液在使用24h后即有可能被細(xì)菌污染，其細(xì)菌陽(yáng)性率隨著滴眼液使用天數(shù)增加而增多。滴眼液一旦被污染，對(duì)內(nèi)眼手術(shù)切口患者，可能造成眼表或眼內(nèi)污染。我們通過對(duì)愛爾卡因滴眼液做細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在開啟之后40d后有細(xì)菌生長(zhǎng)，并不是僅僅開啟24h。對(duì)內(nèi)眼手術(shù)患者，滴眼液被細(xì)菌污染要引起足夠的重視，以免引起術(shù)后感染，給患者造成不必要的痛苦。

細(xì)菌污染受各種因素的影響：滴眼液開啟之后在空氣中暴露時(shí)間長(zhǎng)、室內(nèi)溫度高、空氣污染嚴(yán)重有利于細(xì)菌生長(zhǎng)；患者滴眼瓶接觸受污染的物品，而造成滴眼瓶的污染；同一瓶滴眼液用的時(shí)間長(zhǎng)，滴眼瓶污染的可能性大[4]。愛爾卡因滴眼液在手術(shù)室中廣泛應(yīng)用，并且手術(shù)室環(huán)境是二類環(huán)境，對(duì)空氣要求嚴(yán)格，我們將愛爾卡因滴眼液按使用說明書中要求放在6℃冰箱中冷藏。其他的影響因素如在使用過程中如應(yīng)用方法不當(dāng)、滴眼藥前未洗手、容器關(guān)閉不嚴(yán)、使用后未放入冰箱等，這些情況會(huì)使瓶?jī)?nèi)滴眼液污染[5]。我們實(shí)驗(yàn)是由專業(yè)技術(shù)人員按正確操作，用藥前洗手，用后擰緊瓶蓋，減少在空氣中暴露時(shí)間。

防腐系統(tǒng)對(duì)滴眼液的抗菌性也是至關(guān)重要的，愛爾卡因滴眼液應(yīng)用苯扎氯氨作防腐劑，減少細(xì)菌生長(zhǎng)。

一瓶15mL滴眼液，每次點(diǎn)1～2滴，每3～4h點(diǎn)一次。按用法用量產(chǎn)品可使用37～40d[6]。而在臨床中往往使用間隔時(shí)間長(zhǎng)，每6～8h點(diǎn)一次，則使用超過40d，藥液用不完。建議滴眼液用小包裝，減少藥液的浪費(fèi)。

3.2 表面麻醉白內(nèi)障手術(shù)患者房水濃度的變化

用高效液相色譜儀檢測(cè)愛爾卡因表麻后入前房的濃度，可見其濃度變化不大，藥物通過角膜的通透性好。

Beck[7]研究發(fā)現(xiàn)，頻繁給藥法較一般給藥法可獲得更高的房水濃度，我們對(duì)白內(nèi)障患者術(shù)前滴3次，每次1滴，間隔1min，以相同給藥模式，以便使房水濃度能作對(duì)照。其濃度沒有隨著藥品開啟時(shí)間而發(fā)生升高或降低。角膜上皮是藥物分子的重要屏障，將藥物制劑作用于親水的角膜，才能獲得藥物濃度[8,9]。若上皮完整，可使房水中藥物含量達(dá)到較高水平[10]。我們選用了角膜完整的白內(nèi)障患者，排除角膜潰瘍等角膜不完整的患者，排除了影響藥物滲透的外在影響。

另外，我們選用愛爾卡因每天開啟3次、6次做研究，是因?yàn)榕R床上這幾個(gè)給藥頻率是常用的，并且滴眼液的說明書中已注明藥物的毒副作用，但不一定全面。除了藥物本身毒副作用之外，更多的是防腐劑（BAC）所致，每天滴眼不超過4～6次，BAC對(duì)健康角膜上皮無毒性[11]。滴眼液本身有一定刺激性，如果點(diǎn)眼藥頻繁，就有可能眼紅并眼部受刺激[12]。所以滴眼液應(yīng)合理使用，并不是點(diǎn)眼次數(shù)越多越好。我們做每天開啟3次與6次，為臨床上其他滴眼液使用提供參考價(jià)值。

愛爾卡因滴眼液每滴約30μL，而一般滴眼液每滴30～50μL，結(jié)膜囊淚液容量為10μL[12]，每次滴2滴足夠。而我們實(shí)驗(yàn)往往是第一滴來沖洗瓶口，進(jìn)入眼內(nèi)只要一滴已足夠[13]。多滴結(jié)果不是自眼角溢出，就是沿鼻淚管流向鼻腔，造成對(duì)患者藥物刺激性及藥液浪費(fèi)。

綜上所述，愛爾卡因滴眼液作為手術(shù)室的表面麻醉藥物，我們從其細(xì)菌培養(yǎng)及表面麻醉后白內(nèi)障患者房水濃度方面研究其穩(wěn)定性及無菌安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)愛爾卡因滴眼液在40d之內(nèi)其性質(zhì)是穩(wěn)定性、通過角膜的進(jìn)入前房的濃度變化不大，無菌落生長(zhǎng)，因此可見，在開啟之后40d內(nèi)有效使用期。

應(yīng)該引起重視的是，目前市售滴眼液中很少有產(chǎn)品標(biāo)識(shí)這個(gè)對(duì)滴眼液的基本要求，建議有關(guān)方面應(yīng)該讓所有沒有標(biāo)識(shí)的滴眼液補(bǔ)上“開啟后貯存環(huán)境以及有效期限”這種警示語(yǔ)，并建議藥品盡量小包裝，以保障用藥安全。

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