常曉天* 張?jiān)浦?閆新峰 李有實(shí) 趙 燕

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥的風(fēng)濕性疾病，患病率在0.5%～1.9%[1]。AS疾病由脊柱炎癥引起疼痛和僵硬，從而導(dǎo)致脊柱畸形[1]。這種疾病通常是一個(gè)慢性過程，主要特征是新骨形成和骨的再吸收[1]。

傳統(tǒng)AS的治療主要是以非甾體抗炎藥（NSAIDs）和疾病修飾型抗風(fēng)濕藥（DMARDs）為主。比如塞來考昔（抗關(guān)節(jié)炎藥，COX-2抑制劑）對炎癥有很好的療效。這類藥物主要用于治療脊柱關(guān)節(jié)炎的疼痛和僵硬。對于嚴(yán)重的AS患者，NSAIDs有時(shí)只會部分有效，甚至有不良反應(yīng)。在這種情況下，醫(yī)師可能會開DMARDs如水楊酸偶氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤來緩解疾病[2-4]。近年來，腫瘤壞死因子α（TNF-α）阻斷劑也用于傳統(tǒng)的AS治療。3種腫瘤壞死因子α阻斷劑（包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普）在治療AS脊柱關(guān)節(jié)炎有很好的療效[5]。但是，到目前為止，對AS還沒有最佳治療方案和針對性治療藥物。有關(guān)藥物也都被用作治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和紅斑狼瘡等[6]。NSAIDs、DMARDs和腫瘤壞死因子抑制劑通過降低炎性反應(yīng)來控制AS的病情，而不直接作用于AS新骨形成和骨的再吸收[7]。最近，我們用蛋白質(zhì)組學(xué)方法通過比較AS、RA、OA滑膜的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶1（CA1）在AS的滑膜中特異高表達(dá)。免疫組織化學(xué)和Western blotting證明了CA1在AS滑膜中的高表達(dá)。ELISA還發(fā)現(xiàn)CA1在AS的關(guān)節(jié)中的達(dá)量比在RA、OA的要高。有研究報(bào)道，CA1可將二氧化碳水化而產(chǎn)生HCO3–，后者與Ca2+結(jié)合形成碳酸鈣沉淀[8,9]。而鈣鹽結(jié)晶是骨化過程的重要步驟。CA1在AS患者滑膜中的過表達(dá)可能會促進(jìn)病理鈣化及新形成。所以，我們認(rèn)為碳酸酐酶阻斷劑如乙酰唑胺和甲醋唑胺對AS患者的治療有一定的幫助。

醋甲唑胺是一種磺胺類衍生物，被美國FDA和中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療青光眼已經(jīng)很多年。作為碳酸酐酶阻斷劑，醋甲唑胺降低了眼內(nèi)液體的形成速率[10]。許多證據(jù)表明，碳酸酐酶阻斷劑可以抑制骨的再吸收[11-13]。本文探討醋甲唑胺對AS患者進(jìn)行治療的有效性和安全性。

1 材料與方法

本研究選取2名AS患者（稱為S和L），診斷符合1984修訂的年紐約AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。他們病史分別為12和3年，具有嚴(yán)重的背痛和脊柱活動損傷。體檢查未見心臟，肺和腹部出現(xiàn)異常，未患眼部疾病，生理和生化指標(biāo)除ESR外也均正常?；颊逽和L的ESR分別是36和12mm/h（正常范圍：0～20mm/h）。RF和anti-CCP指標(biāo)均為陰性。患者S血液的鈣離子濃度是3.05mmol/L，高于正常范圍（2.1～2.7mmol/L）。我們運(yùn)用AS活動指數(shù)（BASDAI）指標(biāo)觀察患者的病情活動狀況。這些指標(biāo)主要包括疲勞度，頸、背、臀部疼痛度，局部關(guān)節(jié)腫疼度，不舒服的程度，嚴(yán)重和持續(xù)晨僵程度[15,16]。BASDAI為1～10分（其中1分為正常，10分為最嚴(yán)重病狀）?；颊逽和L的BASDAI分別為5.4和2.4分。同時(shí)我們用AS功能指數(shù)指標(biāo)（BASFI）觀察患者的身體功能狀況。功能檢測指標(biāo)主要包括無需借助幫忙而能穿衣、彎腰、移動、站立、爬樓梯和一整天的活動[17]，共10個(gè)問題。最高得10分（分?jǐn)?shù)越高，功能越差）?；颊逽和L的BASFI分別得2.7和1.2分。我們通過對患者的骶髂關(guān)節(jié)進(jìn)行CT和X線片拍攝。結(jié)果顯示，患者均表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)腔縮小，伴有骶髂關(guān)節(jié)炎硬化癥。關(guān)節(jié)表面模糊，呈鋸齒狀。在脊柱椎體底部出現(xiàn)小范圍的侵蝕?；颊逽的一個(gè)骶髂關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨融合。根據(jù)Braun提出的標(biāo)準(zhǔn)，以上觀察說明患者S和L處于AS活動期的Ⅱ期階段[18]。表1顯示2個(gè)患者的基本信息。這2名患者至少經(jīng)歷一次的NSAID治療，也用過DMARDs如水楊酸偶氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤藥物，但療效不甚理想。

本實(shí)驗(yàn)的目的是觀察使用醋甲唑胺12周的有效性和安全性?；颊呙刻旆?次，一次25mg的醋甲唑胺片。在使用醋甲唑胺之前都已經(jīng)停止至少3個(gè)月的其他藥物治療。每個(gè)月都進(jìn)行BASDAI、BASFI、ESR、IgA、IgG、IgM和鈣離子含量的檢測，并對骶髂關(guān)節(jié)進(jìn)行CT觀察。通過臨床觀察和常規(guī)化驗(yàn)評價(jià)醋甲唑胺對于AS患者的安全性。

表1 AS患者臨床基本信息

2 結(jié) 果

經(jīng)過12周的甲醋唑胺的治療，患者S和L的BASDAI和BASFI指標(biāo)均出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)好。患者S的BASDAI的由5.4降到4.4?；颊週在開始的第1個(gè)月時(shí)BASDAI由2.4降到1，雖然到第3個(gè)月又反彈到2。從疲勞度、晨僵和背痛這些指標(biāo)來看，這2個(gè)患者病情得到明顯緩解?；颊逽的BASFI分?jǐn)?shù)基本未變。患者L的BASFI由1.2大幅降到0.2（圖1）。經(jīng)過2個(gè)月的治療后，他們的病情得到了緩解，二人均大幅增加了身體鍛煉時(shí)間和強(qiáng)度?；颊逽的ESR降低，患者L的ESR沒有變化，仍然處于正常狀態(tài)。經(jīng)過3個(gè)月的治療后患者S的IgM從2.32g/L下降到1.86g/L，而且治療第一個(gè)月下降的程度非常明顯?；颊週的IgM仍然處于正常水平。雖然患者S在接受第一個(gè)月的治療時(shí)IgG和IgA明顯下降，但是經(jīng)過第二個(gè)月的治療后這2個(gè)患者的IgG和IgA又開始升高。此外，患者S的血液鈣離子濃度由3.05mmol/L降到2.39mmol/L?；颊週的鈣離子濃度仍然處于正常狀態(tài)（圖2）。

圖1 患者S和患者L醋甲唑胺治療前后BASDAI (A) 和BASfi(B) 總數(shù)的變化

經(jīng)過3個(gè)月的治療后給患者做了骶髂關(guān)節(jié)CT檢查。與治療前的進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)邊界更加清晰，關(guān)節(jié)骨侵蝕區(qū)域減小，鈣化沉積面積開始縮?。▓D3）。

雖然常規(guī)檢測發(fā)現(xiàn)患者S和L的尿液中的蛋白質(zhì)含量由0上升到0.15g/L（仍然處于正常范圍內(nèi)），但臨床觀察無明顯不良反應(yīng)，血常規(guī)等指標(biāo)均正常。以上結(jié)果證明醋甲唑胺對患者進(jìn)行了12周的治療后有明顯治療效果。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，2個(gè)處于AS活動期的患者經(jīng)過醋甲唑胺治療后，疲勞度、脊柱疼痛、關(guān)節(jié)痛、晨僵等都得到了明顯緩解。BASDAI和BASFI評價(jià)顯示他們的疾病活動程度下降、肢體功能狀況明顯恢復(fù)。其中1個(gè)患者的ESR和IgM水平下降，表明患者的炎癥和病情都得到了改善。CT結(jié)果顯示侵蝕的骶髂關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)表面變得清晰，侵蝕區(qū)域、鈣化區(qū)域有所下降，表明這2個(gè)患者的骶髂關(guān)節(jié)炎得到了改善。這些結(jié)果顯示醋甲唑胺可能對AS患者有一定的治療作用。雖然患者S在接受第一個(gè)月的治療時(shí)IgG和IgA是下降的，但是第2個(gè)月治療后他們的IgG和IgA水平有所提高。我們不能解釋這些變化。M?ki-Ikola等[19]報(bào)道IgG和IgA的變化與AS患者的關(guān)系還不十分明確。2名患者在病情改善后，大幅增加功能性訓(xùn)練，可能是造成患者S的BASFI指標(biāo)和Ig水平、患者L的BASDAI指標(biāo)和和Ig水平第3個(gè)月回升高的原因。

圖2 患者S和患者L醋甲唑胺治療前后ESR(A)、IgG(B)、IgA(C) 和IgM(D)水平變化

圖3 患者S(1) 和患者L(2) 醋甲唑胺治療前(A)和治療后(B)的CT結(jié)果。結(jié)果顯示，治療后，病變關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)面開始變清晰，侵蝕區(qū)域和鈣化區(qū)域開始減少

脊柱關(guān)節(jié)和韌帶的骨化是AS的特征。我們之前的研究表明，CA1在AS滑膜中的過表達(dá)可能會通過加速碳酸鈣的沉淀而促進(jìn)骨化。醋甲唑胺是一種碳酸酐酶的抑制劑。因此，我們認(rèn)為醋甲唑胺可能通過抑制碳酸鈣沉淀來抑制AS新骨形成過程。

雖然到目前為止還沒有報(bào)道醋甲唑胺可以用作治療AS患者，但是已有證據(jù)顯示碳酸酐酶阻斷劑可以抑制骨吸收過程。Pierce等[11]發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶在激素刺激的骨吸收過程中具有重要作用。Hall等[12]利用新生小鼠顱骨體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶活性可以增強(qiáng)骨吸收進(jìn)程。這表明碳醋酸酐酶是破骨細(xì)胞的骨吸收機(jī)制的重要組成部分。2年后，他們又發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶阻斷劑醋甲唑胺可以抑制骨的再吸收[13]。Nolan等[20]也發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶阻斷劑如乙酰唑胺、乙氧苯唑胺、醋甲唑胺、二氯磺胺均可以抑制佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠模型的關(guān)節(jié)惡化和減緩鼠爪的水腫。他們認(rèn)為碳酸酐酶阻斷劑可通過抑制骨吸收防治關(guān)節(jié)炎。而過量的骨吸收正是AS主要病癥之一[21,22]。因此，我們認(rèn)為用醋甲唑胺治療AS患者也可能干擾骨吸收過程。患者S經(jīng)過治療后鈣含量從3.05mmol/L降到2.39mmol/L，證明醋甲唑胺治療確實(shí)可能干涉AS的骨吸收。

4 結(jié) 論

我們首次研究報(bào)道用醋甲唑胺對AS活動期患者進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，醋甲唑胺作為碳酸酐酶阻斷劑對AS具有一定療效。該藥物可能通過抑制AS骨吸收和骨增生達(dá)來治療效果。

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