谷保霞，張翠蓮，李杭生

河南省人民醫(yī)院生殖中心鄭州450003

胰島素增敏劑聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征84例

谷保霞，張翠蓮，李杭生

河南省人民醫(yī)院生殖中心鄭州450003

胰島素增敏劑;來曲唑;多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，P-COS)是發(fā)生于生育期婦女最常見的一種生殖內(nèi)分泌疾病，發(fā)生率為5% ～10%［1］，常常引起不排卵或稀發(fā)排卵，進(jìn)而引起不孕，因此促排卵是治療PCOS不孕的重要一環(huán)?？肆_米芬是用于PCOS促排卵的一線治療藥物，但是20% ～25%的PCOS患者存在克羅米芬抵抗［2］，對(duì)于此類患者直接進(jìn)行二線方案人絕經(jīng)期促性腺素(human menopausal gonadotropin，HMG)促排卵有較高的多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。作者對(duì)克羅米芬抵抗患者應(yīng)用胰島素增敏劑二甲雙胍［3］和口服避孕藥進(jìn)行預(yù)處理，然后應(yīng)用來曲唑(letrozole，LE)進(jìn)行促排卵治療，獲得了較好療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2008年6月至2009年6月在河南省人民醫(yī)院生殖中心接受促排卵治療的84例PCOS不孕患者，均在外院接受過3個(gè)周期以上克羅米芬促排卵治療失敗。PCOS的診斷參考Rotterdam標(biāo)準(zhǔn)［4］?；颊呔?jīng)輸卵管造影證實(shí)輸卵管通暢，無生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變，男方精液檢查無異常。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均知情同意。

1.2 治療方法 ①預(yù)處理:給予口服避孕藥媽富隆或 Diane-35，同時(shí)給予二甲雙胍1.0 ～1.5 g/d，連用3個(gè)周期。②促排卵:采用STATA編制隨機(jī)分組程序，將84例患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組43例，對(duì)照組41例。試驗(yàn)組在月經(jīng)周期第3～7天口服LE 2.5 mg/d，共5 d;對(duì)照組從月經(jīng)周期第5天開始，采用低劑量遞增法肌內(nèi)注射 HMG，37.5～75.0 U/d起步，共給藥7～12 d。③卵泡監(jiān)測(cè):月經(jīng)周期第10天開始每天應(yīng)用陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，當(dāng)最大卵泡直徑≥18 mm時(shí)，肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU誘發(fā)排卵，指導(dǎo)同房，患者在HCG注射后72 h經(jīng)超聲觀察卵泡是否破裂。所有患者在排卵后給予肌內(nèi)注射黃體酮20 mg/d，共14 d。排卵后第14天測(cè)血清β-HCG。排卵后第30天陰道超聲觀察到胎心搏動(dòng)為臨床妊娠。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組HCG日子宮內(nèi)膜厚度和成熟卵泡數(shù)經(jīng)正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布且總體方差齊，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);2組單卵排卵率、周期妊娠率、OHSS及多胎妊娠率的比較，采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.4 結(jié)果 2組HCG日子宮內(nèi)膜厚度及排卵、妊娠情況的比較見表1。

表1 2組HCG日子宮內(nèi)膜厚度及排卵、妊娠情況的比較

2 討論

PCOS是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，其主要特點(diǎn)為高雄激素血癥、胰島素抵抗、黃體生成素(LH)增高及雌酮與雌二醇比例倒置等，患者常表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、肥胖、無排卵和不孕。復(fù)方口服避孕藥通過抑制下丘腦垂體直接抑制卵泡刺激素(FSH)和LH的分泌，并使性激素結(jié)合蛋白增加，使體內(nèi)游離雄激素減少;同時(shí)LH的下降又可使卵巢產(chǎn)生雄激素減少，使血中雄激素總量下降。復(fù)方口服避孕藥治療還可以使無排卵型的子宮內(nèi)膜規(guī)律性地脫落，為誘發(fā)排卵和妊娠做好準(zhǔn)備。二甲雙胍為臨床最常用的胰島素增敏劑，曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于PCOS的一線治療，但是兩個(gè)大型隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果［3，5］提示其與克羅米芬聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于新診斷的PCOS患者并沒有降低早孕期流產(chǎn)率和增加活產(chǎn)率的作用，但對(duì)于克羅米芬抵抗的患者二甲雙胍的應(yīng)用仍然是有益的。

LE為第3代口服選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，可與內(nèi)源性底物競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶的活性位點(diǎn)，選擇性抑制雌激素的生物合成，有效地阻斷雄烯二酮(A2)及睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化。月經(jīng)早期服用LE可減少雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，在中樞降低雌激素水平，解除其對(duì)下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制，促使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，促進(jìn)卵泡成熟和排卵;同時(shí)并不影響其他甾體激素生物合成;其半衰期短，僅為42～45 h，到卵泡發(fā)育后期，其降低雌激素水平的作用明顯減弱［6］，而在治療周期中負(fù)反饋機(jī)制仍然存在，使多個(gè)卵泡發(fā)育的機(jī)會(huì)減少，減少了多胎妊娠的發(fā)生。另外，由于LE不會(huì)阻斷雌激素受體，因此對(duì)宮頸黏液和子宮內(nèi)膜的影響小。研究中試驗(yàn)組HCG日子宮內(nèi)膜厚度均＞8 mm，與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Chen等［7］結(jié)論相似;成熟卵泡數(shù)明顯少于對(duì)照組，單卵排卵率高于對(duì)照組，周期妊娠率與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

并發(fā)癥也是對(duì)PCOS患者促排卵安全性評(píng)價(jià)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，OHSS和多胎妊娠是其中較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，試驗(yàn)組無OHSS和多胎妊娠的發(fā)生，可能與試驗(yàn)組單卵泡成熟率高有關(guān)。

總之，對(duì)于克羅米芬抵抗的患者先進(jìn)行復(fù)方口服避孕藥和二甲雙胍的聯(lián)合預(yù)處理，之后再進(jìn)行LE促排卵可以有較好的療效。目前資料也提示卵泡早期短期應(yīng)用LE不會(huì)增加胎兒的畸形率，也不會(huì)影響胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，但是由于其應(yīng)用于促排卵治療的時(shí)間只有十多年［8］，對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)還需要擴(kuò)大樣本量、改進(jìn)研究方法進(jìn)行進(jìn)一步的研究證實(shí)。

［1］ThessalonikiESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2008，23(3):462

［2］李紅真，喬杰，甄秀梅.重新評(píng)價(jià)克羅米芬在促排卵治療中的作用［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2008，17(6):428

［3］Legro RS，Barnhart HX，Schlaff WD，et al.Clomiphene，metformin，or both for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］.N Engl J Med，2007，356(6):551

［4］Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)［J］.Hum Reprod，2004，19(1):41

［5］Moll E，Bossuyt PM，Korevaar JC，et al.Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome:randomised double blind clinical trial［J］.BMJ，2006，332(7 556):1 485

［6］Noriega-Portella L，Noriega-Hoces L，Delgado A，et al.Effect of letrozole at 2.5 mg or 5.0 mg/day on ovarian stimulation with gonadotropins in women undergoing intrauterineinsemination［J］.Fertil Steril，2008，90(5):1 818

［7］Chen ZJ，Shi YH，Li Y，et al.Clinical analysis of assistant treatment proposals for infertile women with polycystic ovary syndrome［J］.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2008，43(8):571

［8］郭鵲暉，鄭志群.來曲唑的促排卵及胚胎毒性的研究進(jìn)展［J］.生殖與避孕，2009，29(2):120

(2010-02-09收稿 責(zé)任編輯王 曼)