王延光

(中國社會科學(xué)院哲學(xué)研究所,北京 100732)

后基因組計劃的研究進展及其倫理問題

王延光

(中國社會科學(xué)院哲學(xué)研究所,北京 100732)

國際人類基因組計劃從1990年啟動,2003年告一段落,之后,后基因組計劃的研究開始向縱深進展。后基因組計劃-功能基因組學(xué)的研究至今獲得了輝煌的成就。概述了后基因組計劃的研究進展的七個方面及主要倫理問題。

后基因組計劃;功能基因組學(xué);功能蛋白質(zhì)組學(xué);藥物基因組學(xué);基因檢測;倫理問題

國際人類基因組計劃(HGP)從1990年啟動,于2001年2月12日,美國塞萊拉(Celera)公司與國際人類基因組測序聯(lián)合體(Internatioal Human Genome Sequencing Consortium,IHGSC)分別在《科學(xué)》和《自然》雜志上公布了人類基因組草圖圖譜及其初步分析結(jié)果:完成對整個人類編碼蛋白質(zhì)基因組的70%測序的工作;發(fā)現(xiàn)了大約一百四十萬個單核苷酸多態(tài)性,并進行了精確的定位,初步確定了30多種致病基因。2003年4月14日美國人類基因組研究項目首席科學(xué)家Collins博士在華盛頓隆重宣布人類基因組序列圖繪制成功。2004年10月國際人類基因組測序聯(lián)合體在《自然》雜志公布的“人類基因組”圖譜精確版涵蓋了99%人類染色體組的圖譜,新圖同時顯示,人類編碼蛋白質(zhì)基因?qū)嶋H數(shù)只有2～2.5萬,比最初估計要少很多。2003年9月,美國國立人類基因組研究所(National Human Genome Research Institute,NHGRI)提出了一個“DNA元件的百科全書”(Encyclopedia of DNA Elements,ENCODE)的研究計劃,這個計劃的主要任務(wù)是從占基因98%以上的非編碼序列中鑒定出結(jié)構(gòu)和功能元。此計劃正在進行中。[1]2006年5月18日,美國和英國科學(xué)家在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上公布了人類最后一個染色體——1號染色體的基因測序結(jié)果。這一次的研究使制圖精確度覆蓋了人類基因組的99.99%?？梢哉f,歷時16年的人類基因組計劃書寫完了最后一個章節(jié)。

另外,值得一提的是,2002年10月底,國際人類基因組單體型圖(haplotypesmap,Hap Map)計劃開始實施?！皣H人類基因組‘單體型圖’計劃”以世界亞、非、歐三大族群為研究對象,從世界各地不同民族的血液標(biāo)本中提取DNA,進行檢查、篩選、分析和圖譜繪制的工作。人類單體型圖的繪制,為不同群體的遺傳多態(tài)性研究、疾病和遺傳關(guān)聯(lián)分析、致病基因和治病因子的確定、藥效及副作用和疾病風(fēng)險的分析,人類起源、進化、遷徙歷史的研究等提供了有效的研究工具。2005年12月26日在美國鹽湖城召開的新聞發(fā)布會上,有關(guān)人士宣布:人類基因組國際單體型圖計劃完成。

人類基因組序列圖譜測序的完成,只意味著得到了基因組的序列結(jié)構(gòu)。人類基因組計劃的下一步便是后基因組(Post Genome)計劃-功能基因組學(xué)。也有學(xué)者認(rèn)為后基因組計劃除功能基因組學(xué)外還包括蛋白組學(xué)。

基因組(Genome)這一概念于1924年提出,用于描述一種生物的全部基因。[2]基因組學(xué)(Genomics) 1986年由美國科學(xué)家Thomas Roderick提出,指對所有基因進行基因組作圖、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析的一門科學(xué)?；蚪M研究主要包括兩方面的內(nèi)容:以全基因組測序為目標(biāo)的結(jié)構(gòu)基因組學(xué)( Structural Genomics)和以基因功能鑒定為目標(biāo)的功能基因組學(xué)(Functional Genomics),后者又往往被稱為后基因組學(xué)。功能基因組學(xué)是利用結(jié)構(gòu)基因組學(xué)提供的信息和產(chǎn)物,通過在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能,使得生物學(xué)研究從對單一基因或蛋白質(zhì)的研究轉(zhuǎn)向?qū)Χ鄠€基因或蛋白質(zhì)同時進行系統(tǒng)的研究。[3]

有學(xué)者認(rèn)為,功能基因組學(xué)的研究內(nèi)容可包括:人類基因組多樣性計劃、環(huán)境基因組學(xué)、腫瘤基因組解剖學(xué)計劃及藥物基因組學(xué)等。其核心問題一般包括:基因組多樣性、遺傳疾病產(chǎn)生的起因、基因表達調(diào)控的協(xié)調(diào)作用以及蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能等。模式生物體在研究功能基因組學(xué)中也起到了重要的工具作用。此外,生物信息學(xué)是對功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)進行儲存、分析和發(fā)掘的基本手段,主要體現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫對數(shù)據(jù)的儲存能力上和分析工具的開發(fā)上?？梢哉f,人類基因組計劃并沒有結(jié)束,生命科學(xué)的研究進入了后基因組時代。[4]

2007年的資料顯示,功能基因組研究進展到以下幾個方面:全長cDNA克隆與測序;獲得DNA芯片等基因轉(zhuǎn)錄圖譜;突變體庫的構(gòu)建;高通量的遺傳轉(zhuǎn)化鑒定系統(tǒng);生物信息技術(shù)平臺與相應(yīng)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建;以研究基因組表達的全部蛋白質(zhì)及其相互作用為主要內(nèi)容的蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomlcs)。[5]

我們可以這樣認(rèn)識后基因組時代的基因組學(xué),后基因組時代的基因組學(xué)研究出現(xiàn)了幾個重心的轉(zhuǎn)移:一是,將已知基因的序列與功能聯(lián)系在一起的功能基因組學(xué)研究;二是,從作圖為基礎(chǔ)的基因分離轉(zhuǎn)向以序列為基礎(chǔ)的基因分離;三是,從研究疾病的起因轉(zhuǎn)向探索發(fā)病機理;四是,從疾病診斷轉(zhuǎn)向疾病易感性研究;五是,人類功能基因組學(xué)研究已經(jīng)將生物醫(yī)學(xué)的研究范圍從對單一基因或蛋白質(zhì)的研究擴展到系統(tǒng)和完整地對全部基因或蛋白質(zhì)的研究。這樣的研究使后基因組時代具備了這樣的研究特點:大量生物實驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生,需要進行深入地分析和理解;以基因組為中心,帶動整個生物學(xué)所有領(lǐng)域的發(fā)展;研究思想從還原論發(fā)展到系統(tǒng)論;基因組研究進入實用性開發(fā)階段。[6]同時,后基因組計劃-功能基因組學(xué)的各項研究內(nèi)容也在加緊進行。[7]

1 基因組多樣性的研究

人類是一個具有多態(tài)性的群體。不同群體和個體在生物學(xué)性狀以及在對疾病的易感性上的差別,反映了進化過程中基因組與內(nèi)、外環(huán)境相互作用的結(jié)果。開展人類基因組多樣性的系統(tǒng)研究,無論對了解人類的起源、進化和遷徙,還是對生物醫(yī)學(xué),均會產(chǎn)生重大的影響。已知人類基因組DNA序列中最常見的變異形式是SNP。當(dāng)SNP位于基因的編碼序列中即稱為cSNP。cSNP引起蛋白質(zhì)重要部位氨基酸的變異,可導(dǎo)致其功能改變;位于基因調(diào)控序列中的SNP則可能影響基因表達的劑量。故這兩種SNP的生物學(xué)意義更為顯著,是基因組中決定人類表型多樣性的核心信息。另一方面,SNP因連鎖不平衡(LD)所形成的單倍型,也可用于關(guān)聯(lián)研究來確定與之連鎖的生物學(xué)性狀相關(guān)序列。目前,已發(fā)展了多種自動化和批量化檢測SNP的技術(shù),其應(yīng)用范圍十分廣泛,包括連鎖分析與基因定位;疾病的關(guān)聯(lián)研究;多基因疾病的基因定位;個體識別和親子鑒定,發(fā)病機理的研究;以及研究生物進化,生物間相互關(guān)系等。從1999年起,國際上10家大藥廠與三家研究機構(gòu)建立的SNP協(xié)作組,及數(shù)家信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)大公司,對24個來自世界不同群體的個體,進行SNP的隨機篩選,2001年獲得30萬個SNP,其中半數(shù)得到定位,從而將整個基因組分隔為5-50Kb長度的LD片段。目前,該計劃進展順利,所發(fā)現(xiàn)的SNP在人群中測試的成功率為94%,已有41,200個SNP向公共領(lǐng)域公布。[8]

2 基因組的表達調(diào)控及功能蛋白質(zhì)組學(xué)

在基因轉(zhuǎn)錄表達及其調(diào)控的研究方面,已知一個細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄表達水平能夠精確而特異地反映其類型、發(fā)育階段以及反應(yīng)狀態(tài),是功能基因組學(xué)的主要研究內(nèi)容之一。為了能夠全面而不是孤立地評價全部基因的表達,需要建立全新的工具系統(tǒng),其定量敏感度應(yīng)達到1個拷貝/細(xì)胞,定性敏感度應(yīng)能夠區(qū)分剪接方式,還須達到檢測單個細(xì)胞的能力。近年來發(fā)展的DNA芯片以及微量RNA探針制備技術(shù)已基本達到了這些目標(biāo)。目前,應(yīng)用DNA芯片檢測基因組表達譜的主要瓶頸,已經(jīng)是如何設(shè)計新的軟件和算法,對生物芯片所產(chǎn)生的大量信息在生化通路和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的水平進行分析和整合。新加坡基因組研究院2006年3月22日宣布成功繪制出4000多個基因開關(guān)位置圖譜,基因開關(guān)位置圖譜就如同基因組圖譜的“全球定位系統(tǒng)”,可使人類更準(zhǔn)確地知道在基因組的哪些位置可以產(chǎn)生哪些基因表達。[9]

由于生命的體現(xiàn)者是蛋白質(zhì),蛋白質(zhì)有其自身特有的活動規(guī)律,例如蛋白質(zhì)的修飾加工、轉(zhuǎn)運定位、結(jié)構(gòu)變化、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用、蛋白質(zhì)與其他生物分子的相互作用等,功能蛋白質(zhì)組學(xué)便由此產(chǎn)生。[3]

蛋白質(zhì)組(proteome)是由澳大利亞學(xué)者Wasinger等于1995年提出的,是指由基因組編碼的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)就是指研究細(xì)胞內(nèi)所有蛋白質(zhì)及其動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。功能蛋白質(zhì)組及功能蛋白質(zhì)組學(xué)(functionalproteomeandfunctional proteomics)是指在特定時間、特定環(huán)境和試驗條件下基因組活躍表達的蛋白質(zhì),那么研究這些蛋白質(zhì)及其功能的學(xué)科即為功能蛋白質(zhì)組學(xué)。[2]也可以說,蛋白質(zhì)組學(xué)在生命體或細(xì)胞的整體水平上研究蛋白質(zhì)的表達和修飾狀態(tài)。蛋白質(zhì)組分析主要涉及兩個步驟:蛋白質(zhì)的分離和蛋白質(zhì)的鑒定。用于蛋白質(zhì)分離的技術(shù)主要有雙向凝膠電泳(Dimensional Gel Electrophoresis, DGE)。用于蛋白質(zhì)鑒定的技術(shù)有Edman降解法測N端序列、質(zhì)譜技術(shù)(Mass Spectrometry,MS)和氨基酸組成分析等。目前,正在發(fā)展標(biāo)準(zhǔn)化和自動化的二維蛋白質(zhì)凝膠電泳的工作體系。首先用一個自動系統(tǒng)來提取人類細(xì)胞的蛋白質(zhì);繼而用色譜儀進行部分分離,將每區(qū)段中的蛋白質(zhì)裂解;再用質(zhì)譜儀分析,并在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中通過特征分析來認(rèn)識產(chǎn)生的多肽。蛋白質(zhì)組研究的另一個重要內(nèi)容是建立蛋白質(zhì)相互關(guān)系的目錄。生物大分子之間的相互作用構(gòu)成了生命活動的基礎(chǔ)。組裝基因組各成分間的詳盡作圖已在T7噬菌體(55個基因)獲得成功。單個基因的蛋白質(zhì)體外表達方法:DNA重組體技術(shù)的應(yīng)用使體外合成蛋白質(zhì)成為可能。[10]

3 模式生物體研究

模式生物體是功能基因組學(xué)的研究工具。模式生物包括:酵母(yeast)、大腸桿菌(Escherichia coli)、果蠅(Drosophilamelanogaster)、線蟲(Caenorhabditis elegans)、小鼠(Mus musculus)、擬南芥、水稻、玉米等等。這些模式生物的基因組計劃都相繼完成或正在順利進行。在人類基因組的研究中,模式生物體的研究即比較基因組研究占有極其重要的地位。模式生物體的基因組結(jié)構(gòu)相對簡單,但是它們的核心細(xì)胞過程和生化通路在很大程度上是保守的。通過比較和鑒別不同進化階段生物體的基因組信息,將進一步加深對人類基因組結(jié)構(gòu)和功能的了解。

人類基因組計劃在進行人類基因組測序的同時,亦對多種模型生物的基因組進行了測序。在美國能源部及國立衛(wèi)生研究院(N IH)的資助下,多種重要病原及資源微生物的基因組已完成測序,多種人和動物的重要寄生蟲的基因組測序亦正在進行之中。1998年12月發(fā)表的秀麗新桿線蟲(Caenorhabditis elegans)的基因組全序列是第1個被闡明全部基因組序列的真核多細(xì)胞生物,為闡明人類基因的功能提供了很有價值的模型。[2]到2000年3月17日為止,已產(chǎn)生的小鼠基因剔除或其他突變模型已達到2,282種。近年來發(fā)展的條件化基因剔除術(shù),已可達到對任何基因在不同發(fā)育階段和不同器官、組織的選擇性剔除。除了用同源重組技術(shù)制造基因剔除生物,也可用化學(xué)誘變劑或插入突變方法隨機誘導(dǎo)模式生物體的基因突變,對產(chǎn)生表型變化者利用快速基因定位法識別致病基因。例如德國科學(xué)家率先應(yīng)用突變誘導(dǎo)劑ENU對斑馬魚和小鼠胚胎干細(xì)胞(ES細(xì)胞)進行大規(guī)模隨機致突變和表型篩查,取得了很大成功。此外,近年來,有人利用組合化學(xué)方法嘗試針對蛋白質(zhì)的化學(xué)“剔除”試劑,用來激活或失活各種蛋白質(zhì)。

4 疾病的基因組學(xué)

絕大多數(shù)人類疾病是基因組信息與環(huán)境因子相互作用的結(jié)果。1997年,美國提出了環(huán)境基因組學(xué)計劃(EGP),其目的是了解環(huán)境對人類疾病的影響和意義。由于人類遺傳的多態(tài)性,不同個體對環(huán)境致病因素的易感性也有差異。針對與環(huán)境中物理、化學(xué)或生物因素發(fā)生相互作用蛋白的編碼基因(如DNA修復(fù)機制、氧化-還原反應(yīng)及病毒受體蛋白等),識別其基因組多樣性和結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系,將有助于發(fā)現(xiàn)特定環(huán)境因子致病的風(fēng)險人群,并制定相應(yīng)的預(yù)防措施和環(huán)境保護策略。[8]

過去的30多年里,科學(xué)家們已經(jīng)在人類基因組的2.3萬個基因中發(fā)現(xiàn)了350多個與癌癥有關(guān)的基因。2008年,人們在乳腺癌和結(jié)直腸癌、胰腺癌、白血病以及膠質(zhì)瘤的全基因組序列分析上取得重要的進展。2008年9月份,約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel腫瘤研究中心在《科學(xué)》雜志上首次發(fā)表了膠質(zhì)瘤腫瘤患者的全基因組序列分析圖譜,發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中有很多在該研究領(lǐng)域從未報道過的基因發(fā)生改變,如I DH1基因。隨后,《自然》雜志發(fā)表了第一例急性髓性白血病腫瘤病人的全基因組DNA分析結(jié)果,研究小組在患者發(fā)生突變的10個基因中發(fā)現(xiàn),僅有2個是以前報道過敏與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因,而其他8個均是功能未知的基因。因此,對不同類型的腫瘤進行全面、系統(tǒng)的異常突變分析,是實現(xiàn)腫瘤分子分型和個體化治療的基礎(chǔ)。[11]

2006年8月,澳大利亞、加拿大、中國、印度、美國等國家以及歐盟組織發(fā)起的國際“腫瘤基因組解剖學(xué)計劃(cancer genome anatomy project,CGAP)”在美國宣布啟動,癌癥基因組圖譜還在繪制中。作為人類基因組計劃向醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的延伸,癌癥基因組計劃將有助于人類真正破解癌癥致病的機理。而這一次所用的方法不同以往,它是通過大規(guī)模的測序來建立腫瘤全基因組的突變譜,從而闡明各類腫瘤的基因組變異規(guī)律和發(fā)病機制的關(guān)系。負(fù)責(zé)這項研究工作的英國科學(xué)家邁克·斯特拉頓是人類基因組計劃的領(lǐng)導(dǎo)人之一。斯特拉頓說:“新技術(shù)(大規(guī)模測序)使科學(xué)家可以系統(tǒng)地分析一個腫瘤細(xì)胞中所有的基因?！币恍﹪姨貏e是英、美等國的研究機構(gòu)在這方面取得很多成果,如對乳腺癌、腸癌等癌癥基因組進行測序,發(fā)現(xiàn)了一批傳統(tǒng)方法從未發(fā)現(xiàn)過的癌癥基因。[12]

2008年4月29日,國際癌癥基因組協(xié)作組(ICGC)在倫敦成立。ICGC擬選擇人類50種常見腫瘤(包括亞型)。在每種癌癥的研究中,需要500例腫瘤樣本和配套的臨床資料,系統(tǒng)檢測每種腫瘤或亞型的體細(xì)胞突變,包括點突變、插入、缺失、易位、拷貝數(shù)的改變及染色體的重排。其次,對同一腫瘤標(biāo)本進行轉(zhuǎn)錄組水平和表觀遺傳學(xué)水平的分析。協(xié)作組希望不同地區(qū)、不同研究機構(gòu)獲得的研究數(shù)據(jù)能夠共享,以促進腫瘤發(fā)病機制和早期防治研究工作的發(fā)展。中國作為人類基因組計劃的成員之一,也積極參與癌癥基因組計劃。中國腫瘤和基因組研究領(lǐng)域的科學(xué)家發(fā)起籌建“中國腫瘤基因組協(xié)作組(CCGC)”,已積極參與到癌癥基因組計劃工作中。目前,該組織已完成大量的項目啟動工作,確定了主要工作目標(biāo)和任務(wù)。[11]

5 藥物基因組學(xué)

藥物基因組學(xué)有別于一般意義上的基因組學(xué),它不是研究疾病的遺傳因素,而是探討藥物作用的遺傳分布,相對簡單地利用已知的基因理論改善患者的治療,以快速增長的人類基因組中所有基因信息來指導(dǎo)新藥開發(fā),是基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的結(jié)合。因遺傳多樣性對個體差異、臨床癥狀和臨床療效等有決定性作用,藥物基因組學(xué)要求藥物的生產(chǎn)要考慮藥物投放地區(qū)人群中有關(guān)等位基因的頻率,醫(yī)療處方也將趨向個體化。

藥物基因組計劃是研究對包括藥物在內(nèi)的外界化學(xué)物質(zhì)、有毒外源物質(zhì)/反應(yīng)的遺傳多樣性,其主要內(nèi)容包括:支持對藥物反應(yīng)的個體多樣性的重要機理研究;建立決定個體藥物反應(yīng)的蛋白質(zhì)多樣性的數(shù)據(jù)庫;鑒定重要序列的多樣性,重點研究對藥物反應(yīng)表現(xiàn)相關(guān)的基因型。其中,基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究內(nèi)容,主要包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物作用靶點等基因多態(tài)性。藥物基因組學(xué)研究不需要發(fā)現(xiàn)新的基因,它主要選擇藥物起效、活化、排泄等相關(guān)過程的候選基因進行研究,以鑒定基因序列的變異。藥物基因組學(xué)開辟了一個嶄新的領(lǐng)域,它將用于發(fā)現(xiàn)具有潛在效應(yīng)和毒性資料的化合物,對有限的低效和高毒性藥物加以改善。隨著對人類群體和疾病特定模型及毒性的分子水平認(rèn)識,藥物基因組學(xué)將優(yōu)化對人類的藥物作用研究。[13]藥物基因組計劃完全有別于過去的臨床藥學(xué)(clinical pharmacy)。臨床藥學(xué)主要是研究臨床用藥的藥動學(xué)(pharmacokinetics)包括動力學(xué)參數(shù),藥物在人體內(nèi)的分布、吸收、代謝、排泄及藥物靶相互作用的藥效(pharmacodynamics),以及藥物不良反應(yīng)的個體差異等。藥物基因組學(xué)是從藥物遺傳學(xué)發(fā)展起來的。[14]在不遠(yuǎn)的將來,根據(jù)每個人DNA序列的差異,可了解不同個體對疾病的抵抗力,依照每個人的“基因特點”對癥下藥,這便是21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)——個體化醫(yī)學(xué)。更重要的是,通過基因治療,不但可預(yù)防當(dāng)事人日后發(fā)生疾病,還可預(yù)防其后代發(fā)生同樣的疾病。[15]

個體化藥物治療又稱個性化治療(personalized therapy),是一種基于個體的藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)信息,根據(jù)特定人群甚至特定個人的病情、病因以及遺傳基因(SNP、單倍性、基因表達),提供針對性治療和最佳處方用藥的新型療法。個體化藥物治療最主要的研究方向,就是通過了解導(dǎo)致藥物效應(yīng)個體差異的原因,找出人與人個體之間的基因差異導(dǎo)致的療效的差別和不良反應(yīng)的差別,并將這一研究成果應(yīng)用于臨床治療中。不同的人群由于遺傳基因的差異因而對一些疾病有不同的敏感性。實際上,“癌腫基因組解剖學(xué)計劃(Cancer Genome Anatomy Project,CGAP)”就代表了在這方面的嘗試。[16-17]

6 基因檢測和個人基因組測序

隨著人類基因組計劃的開展,人們對基因與疾病的關(guān)系認(rèn)識更加深入,有機會通過對基因缺陷的檢測分析來判斷各種疾病的發(fā)生的風(fēng)險,并由此衍生出一種新的健康服務(wù)項目——基因檢測?；驒z測和遺傳咨詢可以指導(dǎo)人們有針對性地、個性化地進行疾病預(yù)防,并且基因檢測的結(jié)果還可用以指導(dǎo)個性化用藥,根據(jù)每個人不同的基因特點用藥,盡量減少藥品的副作用,增加藥物的功效。對于社會整體而言,通過大規(guī)模基因檢測,篩選各種嚴(yán)重疾病的高風(fēng)險人群,給予有效地預(yù)防或醫(yī)學(xué)干預(yù),可以降低各種嚴(yán)重疾病的患病率,促進醫(yī)療資源的合理分配。

目前,全球已有近兩千種疾病可以通過基因檢測來提示患病風(fēng)險,基因檢測指導(dǎo)下的個性化用藥等工作也有了很大進展,以基因檢測為先導(dǎo)的一種新的醫(yī)學(xué)形態(tài)正在形成。據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計,截止到2009年7月,全球提供基因檢測的機構(gòu)有1764家(絕大部分在美國),其中1165家為體檢中心、醫(yī)院、專業(yè)公司及機構(gòu),599家為大學(xué)、研究機構(gòu)實驗室。目前可以用基因檢測進行檢測的疾病數(shù)1767種,其中1492種檢測應(yīng)用于臨床,275種僅用于研究。美國早在1996年就開始了基因檢測,2004年接受檢測的人次數(shù)遞增至400萬,占人口比例1.57%,至2007年已有700多萬人次。目前基因檢測已逐步向臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)靠攏,并獲得了保險公司的大力支持。[18]

2006年,美國的XPrize基金會宣布設(shè)立了一個1000萬美元的獎金,獎給首先能在10天之內(nèi)測完100人的基因組的研究組,而且要求測定每人基因組的費用在1萬美元以下。在此之前的2004年,美國國立人類基因組研究所啟動了一項計劃,最終目標(biāo)是實現(xiàn)把人類基因組測序費用降至1000美元以下。盡管距離這些目標(biāo)的實現(xiàn)可能還需要一段時間,一些公司已經(jīng)開始從事“準(zhǔn)個人基因組測序”的服務(wù)。它們找到了一條測序的捷徑:既然人類擁有99.9%相同的基因組,不妨只關(guān)注那些不同之處。例如,冰島的一家從事基因組研究的公司最近推出了一項服務(wù),只需要花費不到1000美元,就可以掃描這個人的100萬個SNP。根據(jù)掃描結(jié)果,該公司還將指出這個人患上某些疾病的可能性。一家位于美國加州的公司也將提供類似的服務(wù)。由此,個人基因組測序時代已經(jīng)來臨。[19]

7 生物信息學(xué)和數(shù)據(jù)庫

生物信息學(xué)是以計算機為工具,用數(shù)理及信息科學(xué)的理論和方法研究生命現(xiàn)象,對生物信息進行儲存、檢索和分析的一門學(xué)科。在后基因組時代,如果在已完成基因組測序的物種之間進行整體的比較、分析,希望在整個基因組的規(guī)模上了解基因組和蛋白質(zhì)組的功能意義,包括基因組的表達與調(diào)控、基因組的多樣化和進化規(guī)律以及基因及其產(chǎn)物在生物體生長、發(fā)育、分化、行為、老化和治病過程中的作用機制都必須發(fā)展新的算法以充分利用超級計算機的超級計算能力。[20]

生物信息學(xué)是近10年來誕生的一門新興學(xué)科。隨著計算機技術(shù)的發(fā)展和滲透,生物信息學(xué)在人類基因組中大規(guī)模測序的自動化控制、測序結(jié)果分析處理、序列數(shù)據(jù)的計算機管理、各類遺傳圖譜、物理圖譜的繪制、研究數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)獲取、分析和交換,以數(shù)據(jù)分析的結(jié)果輔助基因組研究等都發(fā)揮著不可替代的功能,顯示出越來越重要的作用。生物信息學(xué)也是在人類基因組計劃推動下產(chǎn)生的應(yīng)用計算機技術(shù)管理生物信息的一門新生學(xué)科,它是生物學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、計算機科學(xué)等眾多學(xué)科交叉的新興學(xué)科。生物信息學(xué)將生物遺傳密碼與電腦信息相結(jié)合,通過電腦的各種程序軟件將已知的大量的核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子的核苷酸序列進行分析、計算,揭示遺傳信息;通過對生物信息的查詢、搜索、比較、分析,從中獲取基因編碼、基因調(diào)控、核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能及其相互關(guān)系等理性知識,推斷已知序列的功能;在大量信息和知識的基礎(chǔ)上,探索生命起源、生物進化以及細(xì)胞、器官和個體的發(fā)生、發(fā)育、病變、衰亡等生命科學(xué)中重大問題,在研究清楚它們的基本規(guī)律和時空聯(lián)系的基礎(chǔ)上,建立“生物學(xué)‘元素’周期表”。

生物信息學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用并取得了巨大成就,體現(xiàn)在以下方面:海量生物信息數(shù)據(jù)的管理,基因組序列分析和解釋、藥物設(shè)計、基因多態(tài)性分析、基因表達調(diào)控、疾病相關(guān)基因鑒定、基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能預(yù)報、基因進化、基于遺傳的流行病學(xué)等。同時,還要加強生物信息學(xué)分析方法研究,以解決其自身發(fā)展過程中所出現(xiàn)的新的挑戰(zhàn)。

各種各樣的數(shù)據(jù)已經(jīng)建立起來,并為科學(xué)研究服務(wù)。GDB(基因組數(shù)據(jù)庫)為人類基因組計劃保存和處理基因組圖譜數(shù)據(jù)。GDB的目標(biāo)是構(gòu)建關(guān)于人類基因組的百科全書,除了構(gòu)建基因組圖譜之外,還開發(fā)了描述序列水平的基因組內(nèi)容的方法,包括序列變異和其它對功能和表型的描述。GDB數(shù)據(jù)庫以對象模型來保存數(shù)據(jù),提供基于Web的數(shù)據(jù)對象檢索服務(wù),用戶可以搜索各種類型的對象,并以圖形方式觀看基因組圖譜。[21]

以上的研究中,涉及到個人隱私和各種利益的沖突,是倫理學(xué)關(guān)注的熱點。盡管已有相關(guān)的國際法規(guī)產(chǎn)生,但仍有新的倫理問題需要解決。

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〔修回日期2010-03-14〕

〔編輯 王哲鈺〕

Post-Genom ic Era:Research and Development

WANG Yan-guang
(Research Center of Philosophy,Chinese Academ y of Social Sciences,B eijing100732,China)

W ith the Human Genome Program coming to a successful end,the post genomic era has arrived in which the research of post genomic program is developing quickly.In this paper,the developing trend of the functional genomics research in post genomic era are discussed,with the contents involved:functional genomics, functional proteomics,pharmacogenomics,gene testing,bioinfor matics,comparative genomics,which they are main research fields of post genomic era.In the last part,related ethical,legal and social implications are discussed.

Post Genomic Program;Functional Genomics;Functional Proteomics;Pharmacogenomics;Gene Testing;Ethical Issue

R-052

A

1001-8565(2010)02-0013-05

王延光(1955-),女,滿族,研究員,博士生導(dǎo)師,博士。研究方向:生命倫理學(xué)。

2010-01-20〕