于麗娜，徐延敏

動脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS)的研究已經(jīng)經(jīng)歷了一個多世紀。近年來，研究者不斷在AS斑塊中檢測出炎性細胞和炎癥因子，AS不再被認為是單純的動脈壁脂質(zhì)沉積的疾病，而是進展性炎癥疾病。因此，Ross教授［1］在損傷反應(yīng)學(xué)說的基礎(chǔ)上，明確提出“AS是一種炎癥性疾病”。血管緊張素Ⅱ (angiotensinⅡ，AngⅡ)與AS炎癥機制的關(guān)系日益受到人們重視，AngⅡ可以誘導(dǎo)多種炎癥因子的表達，促進平滑肌細胞的增殖，參與AS發(fā)生和發(fā)展過程。選擇性血管緊張素－1型受體 (AT1受體)拮抗劑通過阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的一系列生物學(xué)活性，從而抑制AS的形成和發(fā)展。本文就AngⅡ?qū)S斑塊中炎癥因子與血管平滑肌細胞增殖的影響及AT1受體拮抗劑在上述兩方面防治AS的作用機制綜述如下。

1 血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)致炎癥問題的提出

大量研究表明腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng) (RAAS)參與了AS的病理過程［2－4］，臨床研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死發(fā)生的危險性與血漿腎素活性有關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)缺失/缺失(D/D)基因型者較其他型者更易患心肌梗死，病理切片亦顯示AS斑塊中存在ACE，動物實驗發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑 (ACEI)及AT1受體拮抗劑均有抗AS作用，提示RAAS參與了AS的發(fā)病過程。有關(guān)RAAS參與AS的發(fā)病機制，既往大多數(shù)研究多傾向于以下內(nèi)容［5］:AngⅡ引起血管收縮，導(dǎo)致高血壓，繼發(fā)性引起AS;AngⅡ促進平滑肌細胞 (SMC)增殖及血管重構(gòu);RAAS的抗纖溶功能;AngⅡ引起內(nèi)皮細胞 (EC)依賴性舒血管功能減弱。雖然以上研究在不同程度上解釋了RAAS與AS發(fā)病的關(guān)系，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AS合并有高血壓的動物模型當(dāng)血壓降至正常后，AS并未減輕，而AS中SMC的增殖也是繼發(fā)性的，SMC的增殖及血管的凝血纖溶等功能異常不是AS發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。提示RAAS參與AS發(fā)生可能有另外其他機制。眾所周知，AS是一種炎癥性疾病，血管的慢性炎癥是AS的標志，細胞因子、黏附分子及趨化因子均參與了AS的病理過程，而且與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。1997年，國外學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)AngⅡ有致炎癥作用，引起EC產(chǎn)生黏附分子升高［6］，1999年，Kranzhof－er［7］又發(fā)現(xiàn)AngⅡ能刺激SMC產(chǎn)生白細胞介素 (IL)－6，隨著近年來研究的深入，從而提出了AngⅡ致炎癥作用參與AS發(fā)病機制的新觀點［6－7］。此觀點的提出對深化AS發(fā)病機制的認識及ACEI和AT1受體拮抗劑治療AS提出了新的理論依據(jù)。

2 AngⅡ引起的炎癥反應(yīng)與AS的關(guān)系

2.1 AngⅡ促進黏附分子產(chǎn)生 黏附分子是細胞用于相互黏附及信息交流的可溶性遞質(zhì)，其中與AS發(fā)病密切相關(guān)并且研究較多的黏附分子有細胞間黏附分子 (ICAM－1)、血管細胞黏附分子 (VCAM－1)、選擇素家族的E－選擇素、P－選擇素與L－選擇素、整合素家族的CD11/CD18。血管內(nèi)皮細胞受損后表達ICAM－1、VCAM－1、E－選擇素等黏附分子，使血流中的白細胞與EC相互黏附，繼而移動進入血管內(nèi)膜，是AS發(fā)生的早期事件，之后，單核細胞 (MC)進入內(nèi)膜，通過清道夫受體攝取脂質(zhì)變成泡沫細胞，而淋巴細胞分泌干擾素，促進SMC凋亡，故黏附分子在AS發(fā)病的始動環(huán)節(jié)及其后的病理過程中起重要作用［7－8］。近年來國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)AngⅡ可促進血管EC產(chǎn)生黏附分子:用AngⅡ和人臍靜脈內(nèi)皮細胞 (HUVEC)進行孵育4h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICAM－1表達明顯升高;Northern blot亦顯示信使核糖核酸 (mRNA)表達亦明顯升高;同時作者將AngⅡ注射入12例高血壓患者及8例正常人后，觀察ICAM－1的動態(tài)變化，并與安慰劑對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AngⅡ注射組的ICAM－1明顯升高，而安慰劑組無明顯升高，以上研究表明AngⅡ能夠引起體內(nèi)與體外ICAM－1的升高。將大鼠主動脈EC與不同濃度的AngⅡ孵育，用Western blot檢測ICAM蛋白的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICAM－1明顯高于對照組，RT－PCR亦發(fā)現(xiàn)mRNA明顯增高。以上研究均表明AngⅡ可通過刺激黏附分子分泌參與AS的發(fā)生。

2.2 AngⅡ促進腫瘤壞死因子－α(TNF－α)的產(chǎn)生 TNF－α是由多種細胞如激活的單核/巨噬細胞產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、淋巴細胞等也可產(chǎn)生，其主要作用是參與炎性反應(yīng)的級聯(lián)效應(yīng)。無論在生理還是在激活狀態(tài)下，TNF－α幾乎能完全抑制平滑肌細胞(SMC)表達間質(zhì)膠原基因，使得AS斑塊向不穩(wěn)定方向轉(zhuǎn)變。AngⅡ通過刺激IL－1產(chǎn)生，從而間接誘導(dǎo)TNF－α的合成。體內(nèi)研究顯示3～10 mol/L的卡托普利可顯著地抑制培養(yǎng)人、小鼠周圍血單核細胞在脂多糖復(fù)合物 (LPS)刺激下TNF－α的表達和分泌，而體內(nèi)一次性給予常規(guī)用量10倍的卡托普利可顯著地抑制小鼠注射LPS(2 mg/kg)誘導(dǎo)的TNF－α的分泌，表明AngⅡ可促進炎性細胞TNF－α表達。在心絞痛患者與AMI患者血漿中TNF－α均有升高，并伴有其他炎性因子，如IL－6、ICAM－1的增高。Gurantz等［9］證實在心肌梗死后TNF－α與IL－1β能夠增加細胞表面AT1受體的密度，增強AngⅡ的作用，說明二者之間存在正反饋關(guān)系。

2.3 AngⅡ促進IL－6的產(chǎn)生 IL－6是由EC、MC及SMC產(chǎn)生的一種多功能細胞因子，具有多種生物學(xué)作用:它可誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生抗體，促進細胞毒性細胞形成。有文獻報道IL－6、干擾素 (INF)及IL－1等細胞因子在AS的各個階段均起重要作用。在AS早期，細胞因子促進MC與EC黏附及向血管浸潤;在AS進展期，IL－6等還可激活A(yù)S斑塊中的T淋巴細胞，后者可分泌干擾素，促進SMC凋亡［10］，促進斑塊不穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊破裂。IL－6還可調(diào)節(jié)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白(CRP)，CRP水平可預(yù)測不穩(wěn)定性心絞痛患者未來發(fā)生心肌梗死的危險性，在不穩(wěn)定性心絞痛病中，IL－6與CRP有明顯的相關(guān)性，提示IL－6在急性冠脈綜合征中有意義。新近文獻報道IL－6可促進AS易感鼠脂質(zhì)斑塊的發(fā)展［11］:作者用IL－6注射小鼠1月后發(fā)現(xiàn):C57B1/6小鼠斑塊面積增加了5.1倍，載脂蛋白E(ApoE)缺失鼠的斑塊面積增加了1.9倍，表明IL－6參與了AS的病理過程。1999年，Kranzhofer［7］發(fā)現(xiàn)AngⅡ可引起SMC IL－6升高。作者將AngⅡ與SMC孵育后發(fā)現(xiàn)能夠引起濃度依賴性與時間依賴性IL－6釋放增加，RT－PCR顯示其mRNA明顯升高，表明AngⅡ從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)了IL－6的產(chǎn)生。Funakosi亦發(fā)現(xiàn)AngⅡ能夠刺激SMC產(chǎn)生IL－6，并且發(fā)現(xiàn)IL－6出現(xiàn)兩個峰值，第一個峰值在0.5h，第二個峰值在12h。以上研究表明AngⅡ促進了IL－6的產(chǎn)生，參與了AS的病理過程。

2.4 AngⅡ與反映全身急性期反應(yīng)的炎性指標 (CRP)之間的關(guān)系 CRP目前是心血管疾病的研究熱點之一，肝細胞是產(chǎn)生CRP最主要的細胞，此外內(nèi)皮細胞也能產(chǎn)生少量的CRP。在AS管壁發(fā)生炎性反應(yīng)過程中，AngⅡ刺激內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞等炎性細胞產(chǎn)生和分泌IL－6、IL－1、TNF－α等細胞因子，它們共同刺激肝細胞、內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和分泌CRP，其中IL－6是此過程中最重要的炎性遞質(zhì)。升高的血漿CRP水平，目前作為心肌梗死、卒中、血管疾病的最強有力的獨立危險預(yù)測因子之一，近年來實驗證明CRP能夠通過激活白細胞以及使內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，直接參與斑塊的形成過程。CRP作為預(yù)測不同血管損害的關(guān)注焦點，能夠明顯地削弱一氧化氮 (NO)的合成;促進內(nèi)皮素－1(ET－1)釋放;上調(diào)黏附分子和細胞因子的表達;提示它具有促炎、促AS作用。CRP還可以加速內(nèi)皮細胞凋亡和抑制血管再生。因此CRP不僅是AS事件的生物學(xué)標志，而且可以認為是斑塊形成的積極參與者。另外，CRP也可以反作用于AngⅡ，影響AngⅡ的作用。Wang等［12］發(fā)現(xiàn)CRP可以上調(diào)SMC表面AT1受體的表達，從而協(xié)同AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。

3 AngⅡ引起炎癥的機制

目前認為AngⅡ的生物學(xué)作用是通過位于組織細胞膜上的特異性受體介導(dǎo)的，AngⅡ受體有兩種，分別為血管緊張素Ⅰ受體 (AT1受體)及血管緊張素Ⅱ受體 (AT2受體)，AngⅡ的大多數(shù)生物學(xué)作用是通過AT1受體來實現(xiàn)的，目前的研究認為AngⅡ與AT1受體結(jié)合后，是通過核轉(zhuǎn)錄因子NF－KB而激活炎癥遞質(zhì)的。NF－KB是一種能夠調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，NF－KB首先在小鼠B淋巴細胞中作為免疫球蛋白Kappa輕鏈基因表達的轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)現(xiàn)，后來在許多細胞中發(fā)現(xiàn)，如AS斑塊中的單核巨噬細胞，SMC，淋巴細胞，EC均表達，其與許多病理過程有關(guān)，如心肌缺血再灌注、心肌預(yù)適應(yīng)、心力衰竭、哮喘及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。在靜息狀態(tài)下，NF－KB與其抑制亞單位 (IKB)結(jié)合于細胞質(zhì)中，NF－KB的激活主要是通過降解IKB來實現(xiàn)的［13］。主要過程是各種刺激信號通過細胞膜激活I(lǐng)KB激酶，使IKB磷酸化，然后與多個泛素結(jié)合，進而由蛋白激酶降解;NF－KB游離于細胞質(zhì)中，胞漿中的NF－KB易位至細胞核與脫氧核糖核酸 (DNA)分子炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白基因中的啟動子區(qū)域NFKB結(jié)合位點相結(jié)合，調(diào)控各種炎癥反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，形成各種炎癥因子，如細胞因子TNF、IFN、IL－1、IL－6，黏附分子ICAM－1、VCAM－1、E－選擇素趨化因子MCP－1等。有研究證實AngⅡ引起VCAM－1升高是通過激活NF－KB來實現(xiàn)的。作者用AngⅡ與大鼠主動脈EC孵育1h，用凝膠漂移泳動檢測技術(shù) (EMSA)檢測NF－KB的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NF－KB活性明顯升高，進一步研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ是通過降解IKBα及IKBβ來激活NF－KB的。而且兩種降解的動力學(xué)不同，IKBα降解快速，30 min達到高峰;IKBβ降解緩慢，持續(xù)24h。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AngⅡ能引起MC、SMC的NF－KB激活，從而激活炎癥的產(chǎn)生［14］。

4 AngⅡ?qū)ρ芷交〖毎挠绊?/h2>

在AS早期形成中，血管平滑肌細胞 (vascular smooth muscle，VSMC)受到沉積的脂質(zhì)以及斑塊局部產(chǎn)生的細胞因子和生長因子的影響開始增殖，并從血管中膜向內(nèi)膜下遷移，使血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致粥樣斑塊形成和管腔狹窄。景濤等［15］研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的大鼠VSMC在基礎(chǔ)狀態(tài)下也存在AT1受體的表達，給予AngⅡ刺激后，在短時間內(nèi)迅速使VSMC內(nèi)AT1受體表達上調(diào)，刺激大鼠VSMC發(fā)生跨膜遷移并使內(nèi)肌動蛋白組裝為整齊的應(yīng)力纖維網(wǎng);AT1受體拮抗劑CV－11974可明顯抑制內(nèi)應(yīng)力纖維絲形成，并呈濃度依賴性抑制AngⅡ介導(dǎo)的 VSMC遷移;AT2受體拮抗劑 PD123319對VSMC應(yīng)力纖維形成和VSMC跨膜遷移細胞數(shù)均無顯著的影響，同時阻斷AT1受體和AT2受體后VSMC的跨膜遷移細胞數(shù)及應(yīng)力纖維形成情況與單獨阻斷AT1受體時無顯著性差異。提示不同濃度的AngⅡ可能是通過AT1受體介導(dǎo)來調(diào)節(jié)VSMC內(nèi)肌動蛋白微絲的動態(tài)組裝，進而改變VSMC的遷移能力，從而發(fā)揮其介導(dǎo)VSMC遷移的生物學(xué)效應(yīng)，AT2受體在生物學(xué)功能上與AT1受體無相拮抗的作用。董曉雁等［16］發(fā)現(xiàn)AngⅡ促進血管內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素－1，后者又反過來促進血管內(nèi)皮細胞生成AngⅡ，二者相互協(xié)同，促進VSMC增殖，其可能機制是AngⅡ作為一種自分泌生長因子可直接誘導(dǎo)c－myc與fos的mRNA基因表達，使VSMC增殖。王向宇等［17］對自發(fā)性高血壓大鼠研究同樣發(fā)現(xiàn)AngⅡ可促進VSMC異常增殖。

5 AT1受體拮抗劑在動脈粥樣硬化中的抗炎作用

AngⅡ有致炎作用，炎癥因子和炎癥標志物介導(dǎo)AngⅡ的致動脈粥樣硬化作用，炎癥與動脈粥樣硬化具有相關(guān)性，因此，抑制AngⅡ和炎癥應(yīng)該成為動脈粥樣硬化性疾病預(yù)防和治療的重要措施之一。

Proudfoot等［18］利用新分離的人體單核細胞首次證實了氯沙坦、伊白沙坦可以呈劑量依賴性地減少血管壁MCP－1蛋白的基礎(chǔ)表達水平，伊白沙坦可以抑制低密度脂蛋白引起的MCP－1蛋白表達增加，并可以抑制血小板活化因子 (platelet activating factor，PAF)與人白細胞結(jié)合，抑制由氨甲酰化的PAF引起的 MCP－1蛋白表達增加。Piqueras等［19］和 Alvarez等［20］采用血管內(nèi)顯微術(shù)的實驗方法，觀察到AngⅡ可以增加白細胞滾動、黏附、遷移的數(shù)量和速度，而不伴隨血管收縮。氯沙坦則可以抑制白細胞的滾動、黏附和遷移。

研究證實AT1受體拮抗劑氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦可以通過下調(diào)核因子κB的抑制蛋白，使得AngⅡ誘導(dǎo)的血管壁核因子κB活化降低［21］，介導(dǎo)單核細胞遷移的 MCP－1降低［22］，白細胞介素－8(interleukin 8，IL－8)水平下降，介導(dǎo)黏附過程的ICAM－1、VCAM－1、E－選擇素和P－選擇素水平下降［23］，炎癥標志物腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factorα，TNF－α)水平下降［24］，為AT1受體拮抗劑的抗炎癥作用提供了有力證據(jù)。

6 AT1受體拮抗劑抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖

血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)可以誘導(dǎo)血管平滑肌細胞遷移和增殖，促進由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化并不斷增殖和游移、吞噬脂質(zhì)，形成AS。而AT1受體拮抗劑纈沙坦可以抑制這一作用，從而抑制AS內(nèi)膜增厚［25］。新型AT1受體拮抗劑CV－11974也可以抑制AngⅡ誘導(dǎo)的平滑肌細胞的遷移和增殖，抑制AngⅡ誘導(dǎo)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和DNA合成，有人認為這一作用與促進平滑肌細胞凋亡有關(guān)［16］。血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)作用于AT1受體后，絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase，MAPK)酪氨酸磷酸化產(chǎn)生兩種激酶:P44MAPK和P42MAPK，這兩種激酶激活G蛋白及蛋白激酶C，產(chǎn)生持續(xù)增殖效應(yīng);刺激血管平滑肌細胞發(fā)生跨膜轉(zhuǎn)移并使其內(nèi)的肌動蛋白組裝為整齊的應(yīng)力纖維網(wǎng)。AT1受體拮抗劑CV－11974可以抑制血管平滑肌細胞內(nèi)應(yīng)力纖維網(wǎng)的形成，并呈濃度依賴性地抑制血管平滑肌細胞發(fā)生跨膜轉(zhuǎn)移［26］。氯沙坦干預(yù)可抑制血管增生時MAPK表達，減輕加速性AS病變血管內(nèi)膜增生，從而可能在防治AS過程中起重要作用［27］。

綜上所述，AngⅡ可刺激多種炎癥細胞分泌多種炎癥因子，有很強的致炎作用。炎癥與動脈粥樣硬化高度相關(guān)，炎癥細胞、炎癥因子和炎癥標志物都在動脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮重要作用。已有研究證實，在動脈粥樣硬化性疾病的預(yù)防和治療中，對AngⅡ和炎癥的抑制都可獲得良好的效果。對AngⅡ致炎機制及其對血管平滑肌細胞增殖的研究將進一步認識動脈粥樣硬化形成的復(fù)雜機制，并將進一步推動新型藥物或某些藥物新作用的研究，使更大的人群從中受益。AT1受體拮抗劑可通過阻斷AngⅡ的一系列生物活性，從多個方面、多個角度發(fā)揮抗AS的作用，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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