薛佳佳，周紅敏，孟凡星

（1. 承德醫(yī)學(xué)院影像學(xué)專業(yè)2006級(jí),河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)專業(yè)2006級(jí)；3.指導(dǎo)教師）

二甲基亞砜（DMSO）的許多生物學(xué)效應(yīng)使得它成為藥理學(xué)研究的重要對(duì)象。過(guò)去40年內(nèi)，就有10000多篇關(guān)于DMSO生物學(xué)作用的文章發(fā)表。在本綜述中，我們將重點(diǎn)回顧有關(guān)DMSO在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和缺血性心臟病中的生物學(xué)效應(yīng)以及DMSO在腦缺血及腦損傷中的神經(jīng)保護(hù)作用的基礎(chǔ)和臨床研究，從而更好了解其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 心臟疾病

有學(xué)者通過(guò)結(jié)扎狗的左側(cè)冠狀動(dòng)脈（LAD）使其心輸出量突然減少建立心肌梗死模型，來(lái)研究體循環(huán)血管阻力和血流動(dòng)力學(xué)的改變。在注射小劑量DMSO3h后，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物體循環(huán)阻力明顯減小、心輸出量增加。而且與未結(jié)扎的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物在僅1h后腦血流就明顯的增高。整個(gè)過(guò)程中心率、平均動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈楔壓、腦血管和肺血管阻力仍較正常。這項(xiàng)研究未能得出DMSO為什么能恢復(fù)心輸出量、結(jié)扎LAD后其能增加腦血流，但心輸出量的增加在治療影響心腦功能的心臟疾病中有重要意義[1]。急性冠心病時(shí)腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)增加，當(dāng)達(dá)到足夠高濃度時(shí)可誘導(dǎo)冠脈血管內(nèi)組織因子（TF）的水平。一些實(shí)驗(yàn)研究也顯示，TNF-α可使人血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)TF的表達(dá)增加。TF在凝血過(guò)程激活和血栓形成中是一種重要蛋白，也是引起急性冠脈綜合征和心肌梗死的原因之一。而DMSO可抑制TNF-α的作用。另外，DMSO還可防止動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增生，這對(duì)于臨床治療冠脈血栓癥和心肌梗死有重要作用[2]。

心肌正常功能與Na+、Ca2+在細(xì)胞內(nèi)外的流動(dòng)有重要關(guān)系。當(dāng)這兩種離子流進(jìn)出細(xì)胞失衡時(shí)，將導(dǎo)致心肌節(jié)律和舒縮功能障礙。阻斷過(guò)量Na+進(jìn)入心臟組織的藥物可有效防止Na+、Ca2+超載，而且能夠干擾Na+通道異常去極化從而防止心律失常的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，DMSO可以阻斷Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞。當(dāng)心律失常和心肌梗死時(shí)，會(huì)有過(guò)量Na+和Ca2+進(jìn)入心肌，給予DMSO后可阻斷Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞并防止K+外流[3]。不過(guò)DMSO又可能因?yàn)檫@些離子流動(dòng)的改變而引起各種心臟功能紊亂。所以，DMSO通過(guò)作用于Na+、Ca2+通道發(fā)揮作用的這種機(jī)制需要在哺乳動(dòng)物模型上進(jìn)一步深入研究。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

在過(guò)去30多年，DMSO最富有成效的研究和應(yīng)用價(jià)值是在治療創(chuàng)傷性腦損傷和中風(fēng)方面。早在上世紀(jì)70年代，通過(guò)對(duì)一系列靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究de la Torre和他的小組就提出DMSO是一種腦脊髓損傷和中風(fēng)的潛在治療藥物。其他研究人員經(jīng)過(guò)對(duì)各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷動(dòng)物模型的研究也證實(shí)了這一結(jié)論。

2.1 DMSO在實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷性腦損傷中的作用 創(chuàng)傷性腦損傷通常是由于腦部受到突然的劇烈打擊而造成的。這種損傷的嚴(yán)重程度不一，輕者有（或）沒(méi)有持久性損傷，重者殘疾甚至死亡。創(chuàng)傷性腦損傷的嚴(yán)重程度取決于腦部受傷的面積、損傷程度及外傷病人的年齡、身體狀況等。DMSO在創(chuàng)傷性腦損傷中確切的生化效應(yīng)還不清楚。但據(jù)報(bào)道，DMSO在治療創(chuàng)傷性腦損傷中有其自身的特性，并在治療腦外傷病人過(guò)程中發(fā)揮一定作用：（1）增加腦血流量而不引起血壓的改變；（2）迅速降低顱內(nèi)壓和減輕組織水腫而不產(chǎn)生副作用；（3）是一種高效利尿劑而不影響心率；（4）阻斷Na+通道激活；（5）是一種強(qiáng)效自由基清除劑；（6）阻斷谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性，抑制NMPA-AMPA受體介導(dǎo)的離子流和過(guò)量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞[4]；（7）抑制組織因子的表達(dá)，減少血栓的形成；（8）抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和游走。以上各項(xiàng)所涉及的分子作用在由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的細(xì)胞死亡過(guò)程中極其重要，如創(chuàng)傷性腦損傷和中風(fēng)。據(jù)報(bào)道，極小濃度的DMSO就可對(duì)離體腦的代謝產(chǎn)生明顯效應(yīng)，但在活的生物體內(nèi)則需要相當(dāng)高濃度的DMSO才能引起該生物效應(yīng)。例如，在豚鼠腦皮質(zhì)切片模型中應(yīng)用1H/13C核磁共振波譜分析顯示，極低濃度的DMSO（0.000025%）就能影響丙酮酸的代謝，從而導(dǎo)致參與三羧酸循環(huán)的丙酮酸凈含量增加，而糖酵解的終產(chǎn)物乳酸和丙氨酸凈含量減少。而較高濃度的DMSO也可使丙酮酸含量增加從而逐漸改變?nèi)樗?丙酮酸的比例[5,6]。丙酮酸含量的增加可以使線粒體內(nèi)的質(zhì)子梯度和ATP水平提高。DMSO在腦部受傷的哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所發(fā)揮的有效作用與這種分子能提高在持續(xù)性缺血中被抑制和消耗的ATP水平的能力有關(guān)。

研究顯示，在治療創(chuàng)傷性腦損傷中增加腦血流量是至關(guān)重要的，它可減輕由腦的低代謝導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷和迅速死亡而引起的繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷可持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，這種損傷可表現(xiàn)為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、大量自由基的產(chǎn)生、基因激活、Ca2+/Na+調(diào)節(jié)失衡引起的細(xì)胞損傷、神經(jīng)能量危象和炎癥反應(yīng)。為使神經(jīng)免受這種損傷，應(yīng)該控制繼發(fā)性損傷對(duì)腦缺血時(shí)鄰近損傷部位神經(jīng)元的影響，并控制腦神經(jīng)自我調(diào)節(jié)障礙和腦灌注壓的降低[7]。這些神經(jīng)元是進(jìn)一步損傷還是損傷得到控制對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷病人的恢復(fù)有著重要影響。對(duì)很多臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，治療創(chuàng)傷性腦損傷后引起的腦水腫是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。一些動(dòng)物和人類實(shí)驗(yàn)研究顯示，DMSO可以迅速降低嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷后的水腫和顱內(nèi)高壓。DMSO抗水腫的作用是否可以通過(guò)它具有強(qiáng)效利尿作用、抗炎作用、阻止引起細(xì)胞毒性的過(guò)量Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞的作用來(lái)解釋仍需要進(jìn)一步研究[4]。

2.2 DMSO對(duì)臨床上的外傷性腦損傷（TBI）的作用 外傷性腦損傷對(duì)人的認(rèn)知、生理及心理均可產(chǎn)生明顯的影響，并可引起腦細(xì)胞在細(xì)胞水平和分子水平上的改變。在過(guò)去20年，對(duì)TBI的病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)明顯增加，使得這種損傷得以治療。臨床試驗(yàn)研究證明靜脈使用DMSO對(duì)治療嚴(yán)重的閉合性腦損傷有其潛在的能力。10個(gè)嚴(yán)重腦外傷病人在受傷后24h內(nèi)給予靜脈注射28%DMSO治療，顱內(nèi)壓明顯下降。這些病人的顱內(nèi)壓升高范圍在40-130mmHg。3個(gè)月治療后，其中7個(gè)病人的顱內(nèi)壓平穩(wěn)，2個(gè)病人死于原發(fā)創(chuàng)傷，1個(gè)病人的病情沒(méi)有改善。從以往病例看，這類損傷的病死率約為60%-70%[7]。在另外10個(gè)嚴(yán)重腦外傷病人給予相同劑量DMSO重復(fù)試驗(yàn)后，研究結(jié)果十分相似。在第二次研究中，給予DMSO治療后，90%的病人顱內(nèi)高壓迅速降低的同時(shí)，腦血流灌注壓升高。這一結(jié)果改善了神經(jīng)病變的發(fā)生，80%得到康復(fù)的病人體循環(huán)壓力并未受到影響，也未對(duì)顱內(nèi)壓產(chǎn)生不良影響。

2.3 DMSO對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦缺血的作用 在腦缺血缺氧模型中，DMSO增加腦血流量的作用已被證實(shí)。通過(guò)持久的阻塞小鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈建立腦的低灌注模型，可表現(xiàn)記憶障礙、星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生及齒狀腦回上環(huán)氧化酶-2陽(yáng)性神經(jīng)元的損傷[8]。經(jīng)DMSO治療后，小鼠記憶得到恢復(fù)，齒狀回神經(jīng)損傷減少，可以推測(cè)出DMSO在實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型中具有重要的保護(hù)作用[9]。在離體狗腦模型實(shí)驗(yàn)中，大腦完全無(wú)血液供氧后，恢復(fù)給氧的同時(shí)給予DMSO可使ATP明顯增加從而使乳酸水平明顯降低，同時(shí)，EEG和聽(tīng)覺(jué)能力得到良好恢復(fù)。在缺血/缺氧的病理過(guò)程中，如中風(fēng)，使ATP生成增加消耗減少維持這種能量的供需平衡對(duì)病情的轉(zhuǎn)化是非常有利的。小鼠大腦中動(dòng)脈阻塞實(shí)驗(yàn)中，DMSO表現(xiàn)出的神經(jīng)保護(hù)作用肯定了DMSO在中風(fēng)治療中的重要地位。動(dòng)脈阻塞后1-2h，靜脈給予DMSO（1.5g/kg）就會(huì)發(fā)現(xiàn)梗塞面積減小，阻塞前20h給與DMSO就會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)作用。

其他實(shí)驗(yàn)報(bào)告也證實(shí)了DMSO在局部和全身缺血過(guò)程中的這一作用，在小鼠大腦中動(dòng)脈阻塞后30min給予1.0mlDMSO，阻塞產(chǎn)生的大范圍梗死體積明顯減小[10]。在另一研究中，阻斷雙側(cè)頸動(dòng)脈5min后給予再灌注，連續(xù)進(jìn)行5d，建立長(zhǎng)爪沙鼠腦缺血模型。然后腹腔給予2.8mmol/kgDMSO治療，CA1神經(jīng)元損傷的程度明顯下降。在小鼠大腦中動(dòng)脈阻塞實(shí)驗(yàn)中通過(guò)MRI觀測(cè)機(jī)能損傷的程度，證實(shí)了DMSO的神經(jīng)保護(hù)作用[11]。在小鼠失血性休克模型中給予DMSO 6mg/kg，就可調(diào)節(jié)NF-κB和促進(jìn)熱休克蛋白的表達(dá)，從而減輕小鼠休克的表現(xiàn)，DMSO調(diào)節(jié)失血性休克的機(jī)制可能是因它抑制了依賴NF-κB的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[12]。2.4 DMSO在脊髓損傷的作用 DMSO已經(jīng)用于實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物脊髓損傷的治療，但還未在大量人群中進(jìn)行研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重脊髓損傷的動(dòng)物在2h內(nèi)靜脈注射DMSO就可能會(huì)預(yù)防癱瘓的發(fā)生。與其他療法相比，如使用類固醇、高壓氧、甘露醇或速尿，DMSO在實(shí)驗(yàn)性脊髓腦損傷中的療效更為顯著。相比之下，DMSO可以更快的恢復(fù)感覺(jué)中樞功能，并減輕骨髓的損傷、組織腫脹、增強(qiáng)肌張力更早的恢復(fù)軀體感覺(jué)。其他研究顯示，脊髓損傷后DMSO有保護(hù)軸突及其髓鞘的作用，并可以減輕炎癥反應(yīng)及組織空洞的形成、增加脊髓血流量。近期文獻(xiàn)報(bào)告，DMSO在豚鼠脊髓損傷實(shí)驗(yàn)中對(duì)軸突膜起到顯著的保護(hù)作用[13]。DMSO與1,6-二磷酸果糖（FDP）有協(xié)同作用。FDP是無(wú)氧酵解的中間產(chǎn)物，它可恢復(fù)長(zhǎng)期低灌注狀態(tài)下的紅細(xì)胞糖無(wú)氧酵解途徑及氧化磷酸化過(guò)程。FDP還可以抑制氧自由基、調(diào)節(jié)糖酵解過(guò)程、增加細(xì)胞和神經(jīng)元的主要能量ATP的產(chǎn)生。在小鼠腦損傷實(shí)驗(yàn)中，聯(lián)合使用DMSO+FDP可以減緩創(chuàng)傷引起的腦水腫進(jìn)展過(guò)程并對(duì)缺血引起的腦細(xì)胞損傷起到保護(hù)及修復(fù)作用。正如預(yù)期結(jié)果，F(xiàn)DP在防止TBI后常發(fā)生的腦組織能量衰竭中起主要作用，同時(shí)，DMSO在通過(guò)降低顱內(nèi)壓改善腦血流過(guò)程中，阻止過(guò)多自由基形成和過(guò)多Ca2+進(jìn)入細(xì)胞而發(fā)揮其穩(wěn)定細(xì)胞膜的主要作用。雖然單獨(dú)使用DMSO治療有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但當(dāng)聯(lián)合DMSO+FDP治療小鼠模型時(shí)，組織病理學(xué)形態(tài)測(cè)定指標(biāo)顯示皮層和海馬的CA1神經(jīng)元都得到明顯的保護(hù)作用。這些研究發(fā)現(xiàn)，DMSO+FDP聯(lián)合使用的協(xié)同作用可以保護(hù)小鼠的感覺(jué)中樞、大腦神經(jīng)免受損傷，并且是小鼠受到中等或嚴(yán)重閉合性腦外傷后存活下來(lái)的最大原因[14]。

3 DMSO對(duì)記憶障礙的作用

在另一研究中，模擬小鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈阻塞與假阻塞，12周后通過(guò)水迷宮試驗(yàn)分別對(duì)兩組小鼠的視覺(jué)-空間記憶能力進(jìn)行測(cè)試。14周后，雙側(cè)頸動(dòng)脈阻塞的小鼠在測(cè)試中表現(xiàn)出視覺(jué)-空間記憶嚴(yán)重減退，此時(shí)連續(xù)7d腹腔給予DMSO+FDP，之后再次進(jìn)行測(cè)試。與雙側(cè)頸動(dòng)脈阻塞而未治療組小鼠相比，54%經(jīng)治療的小鼠記憶得到改善。這一試驗(yàn)結(jié)果表明，DMSO和FDP的聯(lián)合使用對(duì)繼發(fā)于慢性腦灌注不足的視覺(jué)-空間記憶障礙有明顯的改善，這種療法在治療阿爾茨海默氏病方面也可以得到相關(guān)的應(yīng)用[15]。

4 DMSO治療中風(fēng)的作用

前面所提到的試驗(yàn)性研究使聯(lián)合DMSO和FDP初步用于中風(fēng)的治療。11個(gè)腦缺血發(fā)作持續(xù)12h的病人（平均年齡65歲）靜脈輸入28%DMSO+FDP，每天2次，治療12d；而另一組5個(gè)病人（平均年齡63歲）用標(biāo)準(zhǔn)療法治療。然后通過(guò)臨床不良反應(yīng)評(píng)估其安全性及耐受性。DMSO+FDP效能可以通過(guò)由MRI、缺血部位的磁共振血管造影及神經(jīng)恢復(fù)級(jí)別測(cè)定來(lái)評(píng)價(jià)。這一試驗(yàn)結(jié)果表明，在聯(lián)合使用DMSO+FDP治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后，11個(gè)病人中63%表現(xiàn)出明顯的耐受力，神經(jīng)狀況得到改善或明顯改善；與之相比，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)療法治療的5個(gè)病人中僅20%在第3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)改善的跡象[16]。這表明，聯(lián)合應(yīng)用DMSO+FDP在較年長(zhǎng)者組的病人中顯示出很好的耐受性，并有益于減輕缺血性中風(fēng)后的神經(jīng)損傷。然而，這種聯(lián)合應(yīng)用DMSO+FDP降低神經(jīng)損傷的機(jī)制還有待于研究。

5 DMSO的毒性

安全性是任何一種臨床藥物最重要的問(wèn)題之一。DMSO的不良反應(yīng)相對(duì)較弱，它的產(chǎn)生與藥物濃度及給藥方式有關(guān)。靜脈輸入40%DMSO溶液或更高濃度后可引起血管內(nèi)溶血從而導(dǎo)致血紅蛋白尿，它是DMSO最易產(chǎn)生的不良反應(yīng)，盡管這種劑量依賴型的短暫性溶血引發(fā)了血紅蛋白尿，但是腎功能并未受損。溶血的發(fā)生與DMSO引起的紅細(xì)胞滲透壓改變有關(guān)。靜脈輸入濃度小于30%的DMSO溶液可以避免血管內(nèi)溶血的發(fā)生。然而當(dāng)輸入高倍稀釋的DMSO時(shí)卻出現(xiàn)高血鈉和組織水腫。在嚴(yán)重腦外傷病人，10%或更低濃度就可以引發(fā)。這種副作用又可以通過(guò)靜脈輸入濃度為25-35%DMSO預(yù)防[17]。雖然DMSO的任何使用方法都沒(méi)有非常嚴(yán)重的副反應(yīng)，但由肺呼出的分解產(chǎn)物伴有強(qiáng)烈的大蒜味。這種氣味會(huì)對(duì)雙盲試驗(yàn)產(chǎn)生嚴(yán)重的干擾。

6 結(jié)論

關(guān)于DMSO生理學(xué)和藥理學(xué)的特性和作用還不是完全明確。但是，它的一些藥理學(xué)作用在對(duì)抗各種組織損傷和分子異常引起的心腦疾病中發(fā)揮著有效的作用。這些特性包括改善血流；抑制過(guò)量谷氨酸鹽釋放引起的細(xì)胞毒性；限制過(guò)量Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞；防止組織因子引起的血栓；降低顱內(nèi)壓，組織水腫和炎癥分子的產(chǎn)生；防止血管平滑肌增生和游走引起冠脈，外周血管和腦血管粥樣硬化等?？偟膩?lái)說(shuō)，DMSO單獨(dú)運(yùn)用或與其它藥物聯(lián)合作用均能防止病理性改變對(duì)心腦的損害，譬如，腦脊髓損傷，中風(fēng)，記憶障礙和缺血性心臟病。通過(guò)哺乳動(dòng)物模型對(duì)DMSO毒性詳細(xì)研究所得數(shù)據(jù)表明，根據(jù)臨床已制定的確切濃度給予DMSO是較安全的并且副作用較少。

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