張 晉 劉 玲

輔酶A降低血脂作用的研究進(jìn)展

張 晉*劉 玲

輔酶A;血脂;臨床研究

* 在讀研究生,工作單位 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院急診科

輔酶A是人體代謝的重要輔酶物質(zhì)。自1945年Lipman發(fā)現(xiàn)輔酶A以來(lái),眾多科學(xué)家對(duì)其生化及藥理功能進(jìn)行了廣泛深入地研究。輔酶A是廣泛存在于動(dòng)、植物、微生物細(xì)胞中的一種天然化學(xué)物質(zhì)。它是體內(nèi)乙?；傅妮o酶,起著傳遞乙?；淖饔?對(duì)糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝起重要作用[1]。20世紀(jì)50年代其化學(xué)結(jié)構(gòu)得以明確,60年代由基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)引入臨床醫(yī)學(xué)研究[2]。目前輔酶A的前體物質(zhì)泛硫乙胺的臨床降脂應(yīng)用很受重視,已有很多動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究證實(shí)其有加強(qiáng)脂肪酸β-氧化和促進(jìn)甘油三酯分解代謝等多種功能,具有一定程度的降低血膽固醇、甘油三酯和增加高密度脂蛋白膽固醇的作用,已經(jīng)作為一種調(diào)血脂藥物廣泛應(yīng)用于臨床。從理論上考慮輔酶A的作用應(yīng)該比泛硫乙胺更為直接和有效。

1 輔酶A的化學(xué)組成及體內(nèi)代謝

輔酶A分子是由泛酸、β一巰基乙胺和3′,5′-二磷酸腺苷等組成。泛酸與巰基乙胺組成泛酸巰基乙胺。輔酶A分子中的活性基團(tuán)為巰基(-SH)、巰基與醛基形成硫酯。在生物體中輔酶A是由泛酸、半胱氨酸和三磷酸腺苷(ATP)在Mg2+參與下經(jīng)過(guò)一系列酶催化反應(yīng)合成的。其在體內(nèi)的降解過(guò)程與合成過(guò)程基本相反,其降解產(chǎn)物泛酸巰基乙胺、泛酸又可進(jìn)入輔酶A合成通路轉(zhuǎn)化成輔酶A,維持體內(nèi)輔酶A較恒定的水平[2]。臨床上應(yīng)用泛酸、泛硫乙胺作為輔酶A合成的前體物質(zhì),進(jìn)入輔酶A合成通路轉(zhuǎn)化成輔酶A,提高體內(nèi)細(xì)胞輔酶A的水平。泛硫乙胺是泛酸巰基乙胺的氧化形式,是由兩個(gè)分子泛酸巰基乙胺通過(guò)二硫鍵結(jié)合而成。泛酰巰基乙胺不穩(wěn)定,以其氧化形式泛硫乙胺代替。泛硫乙胺在體內(nèi)被還原成泛酰巰基乙胺后進(jìn)入輔酶A合成通路轉(zhuǎn)化成輔酶A。由于泛硫乙胺分子更接近輔酶A,在體內(nèi)比泛酸更容易轉(zhuǎn)化成輔酶A,更具有生物活性[1,2]。

2 輔酶A的降脂作用

已知輔酶A廣泛參與人體三大物質(zhì)代謝,在脂肪代謝中輔酶A主要參與脂肪酸β-氧化,其產(chǎn)物乙酰輔酶A一部分在線粒體內(nèi)通過(guò)三羧酸循環(huán)徹底氧化,一部分在線粒體中縮合生成酮體,通過(guò)血液運(yùn)送至肝外組織氧化利用。在這種代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量能量,提供全身耗能的90%。另外,乙酰輔酶A又是再合成脂肪酸的主要原料。有研究揭示體內(nèi)缺乏輔酶A會(huì)影響脂肪酸的分解代謝,影響甘油三酯的清除,因此這也許是產(chǎn)生高脂血癥的原因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也看到補(bǔ)充輔酶A可以緩解上述情況。從流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)血脂水平有隨年齡增長(zhǎng)而增高的規(guī)律,這與老齡化人群自身輔酶A合成不足有一定的因果關(guān)系。最后乙酰輔酶A還是合成膽固醇的原料,而羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)是合成膽固醇的限速酶,又可以反饋抑制肝膽固醇的合成,它主要是通過(guò)抑制HMG-COA的合成實(shí)現(xiàn)。膽固醇是腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢等內(nèi)分泌腺合成及分泌類(lèi)固醇激素的原料。泛硫乙胺作為輔酶A的前體物質(zhì),可以促進(jìn)脂肪酸的β-氧化,人體攝入的泛硫乙胺大部分代謝為泛酸與半胱胺,因?yàn)榉核釠](méi)有調(diào)脂活性,所以半胱胺可能具有這種活性,這種調(diào)脂活性可能通過(guò)抑制乙酰-COA羧化酶活力以及促進(jìn)脂肪酶氧化來(lái)降低甘油三酯水平,并且通過(guò)抑制HMG-COA還原酶活力使膽固醇水平降低[3]。

2.1 輔酶A降脂的動(dòng)物試驗(yàn)

2.1.1. 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院董娜等[4]觀察輔酶A口服劑(輔酶A加輔酶A保護(hù)劑)口服給藥對(duì)大鼠食餌性高脂血癥的作用。將40只雄性大鼠隨機(jī)分為四組,每組10只。其中一組飼以普通飼料作為正常對(duì)照組,另外三組飼以高脂飲食制備高脂血癥模型,高脂飲食造成高血脂后每天經(jīng)口分別給予輔酶A保護(hù)劑1 100mg/(kg?d)、輔酶A口服劑800U和2 000 U/(kg?d)。治療前后測(cè)定動(dòng)物血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平。結(jié)果顯示給藥10 d后,輔酶A口服制劑組動(dòng)物TC、LDL-C及TG水平均顯著低于高脂對(duì)照組(輔酶A保護(hù)劑組)。本研究表明對(duì)輔酶A制劑進(jìn)行改造,加入一定的保護(hù)劑制成口服劑后可以有效改善大鼠高脂誘發(fā)的高脂血癥,降低TC、LDLC及TG的水平。

2.1.2 上海本草生物醫(yī)學(xué)研究所任庚夫等[5]觀察:以高脂血癥大鼠為模型,以洛伐他汀為對(duì)照藥,結(jié)果表明:輔酶A口服量劑量為洛伐他汀 1/15時(shí),兩組均可顯著降低高脂大鼠的TC、TG,以及LDL-C的水平,兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;以高脂家兔為模型,以給泛硫乙胺為對(duì)照藥,結(jié)果表明,輔酶A口服劑為泛硫乙胺1/1 200時(shí),兩組均降低高脂家兔的TC、TG、LDL-C水平,兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述實(shí)驗(yàn)證明輔酶A能促進(jìn)脂質(zhì)的正常代謝,抑制過(guò)氧化脂質(zhì)形成,因此而具有防止膽固醇在血管壁沉積及血管動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 臨床降脂應(yīng)用的證據(jù)

2.2.1 治療脂肪肝:日本東京Aoyama iokuin大學(xué)健康管理中心應(yīng)用輔酶A的前體物質(zhì)泛硫乙胺治療脂肪肝取得很好的療效。門(mén)診病人16例,口服泛硫乙胺(300 mg/次,2次/d),連服6個(gè)月,采用腹部CT檢查,9例脂肪肝消失,其余7例病變也達(dá)到顯著改善[6]。

2.2.2 治療高脂血癥:Maggi[7]等研究了用900 mg/d的泛硫乙胺給30位血脂異常病例(ⅡaⅢb和Ⅳ型)服用的效果。其中6名Ⅱa型血脂異常的患者TC下降了26%,TG下降了28%,LDL-C下降了38%,極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)下降了28%,HDL-C上升了34%。9名Ⅱb型血脂異常的患者TC下降了25%,TG下降了49%,LDL-C下降了33%,VLDL-C下降了44%,HDL-C上升了43%,15名Ⅳ型血脂異常的患者TC下降了13%,TG下降了68%,VLDL-C下降了53%,HDL-C上升了25%。

Arsenio等[8]也指出以泛硫乙胺作為口服補(bǔ)充劑也能顯著地使血脂趨于正常。他們給37名高膽固醇和高甘油三酯的患者口服泛硫乙胺600mg,持續(xù)了三個(gè)月,在所有小組中,口服泛硫乙胺導(dǎo)致TC 、TG 、LDL-C 、載脂蛋白 B(ApoB)下降,同時(shí)HDL-C和載脂蛋白A(ApoA)升高。

Prisco等[9]在單盲、交叉、完全隨機(jī)的研究中,選擇10例高脂血癥患者,觀察泛硫乙胺和安慰劑對(duì)血漿脂肪酸和血小板磷脂口服治療的影響。方法是將患者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組,兩組分別給與泛硫乙胺(300 mg,4次/d)和安慰劑28 d治療,然后,經(jīng)過(guò)28 d的洗脫期后,治療被交叉。在三個(gè)階段中的第1天和最后的階段結(jié)束后的第1天進(jìn)行試驗(yàn)測(cè)試,患者的血漿和血小板中總膽固醇、磷脂下降,在血漿中,泛硫乙胺導(dǎo)致鞘磷脂與磷脂酰膽堿的比率下降,此外在血漿和血小板磷脂中,n-3不飽和脂肪酸相對(duì)上升和血漿磷脂中花生四烯酸的下降。這些結(jié)果表明泛硫乙胺可能是影響細(xì)胞膜流動(dòng)性和影響血漿、血小板脂質(zhì)成份的決定的因素。

上海解放軍455醫(yī)院鄧仁輝等[10]觀察潘特生(泛硫乙胺)調(diào)節(jié)血脂的臨床效果。方法是把120例經(jīng)化驗(yàn)確診為高脂血癥的病人隨機(jī)分為兩組,潘特生組治療70例,32例病人膽固醇及甘油三酯均增高,48例僅有TG增高,在飲食控制和適量運(yùn)動(dòng)的同時(shí)口服潘特生60mg,3次/d,療程3個(gè)月。烯康丸對(duì)照組50例,22例TG、TC均增高,28例僅TG增高,口服烯康丸2粒,3次/d,也進(jìn)行飲食控制和適量運(yùn)動(dòng),療程與潘特生治療組相同。結(jié)果顯示,潘特生治療組3個(gè)月后復(fù)查,TG、TC均有明顯下降,對(duì)照組無(wú)變化。

日本Asahikiwa醫(yī)學(xué)院Eto等[11]觀察泛硫乙胺對(duì)16名糖尿病病人的血漿β-血栓球蛋白增高(大于50 ng/mL)的療效,給予前3個(gè)月600mg/d治療,接著給予6個(gè)月1 200 mg/d泛硫乙胺進(jìn)行治療。治療9個(gè)月后血漿β-血栓球蛋白完全下降,血漿TG 、TC,載脂蛋白E、載脂蛋白CⅡ水平完全下降,研究所得,泛硫乙胺對(duì)糖尿病中血漿β-血栓球蛋白和血脂以及脂蛋白的降低效應(yīng)是有積極作用的。

Murai等[12]研究了12例腦梗死患者,給與輔酶A的前體物質(zhì)-泛硫乙胺每日1 000mg口服治療3個(gè)月,在治療前后,血漿脂蛋白被超速離心法分離。結(jié)果血漿TC、TG、磷脂和VLDL-C、LDLC趨于下降。相反,HDL-C和HDL-C與LDLC的比率卻升高。值得指出的是以上幾組臨床試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)藥物的任何不良反應(yīng)。

3 展望

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性進(jìn)行性的疾病,為全身彌漫性的病理過(guò)程。研究認(rèn)為血管內(nèi)皮功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中最初的始動(dòng)因素之一,并存在于動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程。目前已知的各種心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、吸煙、糖尿病、高血脂等都可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào),進(jìn)一步引起心腦腎等靶器官的損害。

近年來(lái)血脂升高與冠心病的關(guān)系尤其為人們所重視。我國(guó)的隊(duì)列研究表明,血清TC和LDLC升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[13]。LDL-C是致動(dòng)脈硬化的基本因素。LDL-C通過(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)入血管壁內(nèi),在內(nèi)皮下滯留的LDL-C被修飾成氧化性LDL-C(Ox-LDL-C),巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL-C后形成泡沫細(xì)胞,后者不斷地增多、融合,構(gòu)成了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。大量研究提示,在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中,持續(xù)發(fā)生一系列的慢性炎癥反應(yīng)。所以,有研究認(rèn)為,動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。而LDL-C可能是這種慢性炎癥的始動(dòng)和維持的基本要素。在內(nèi)皮細(xì)胞損傷及炎癥的基礎(chǔ)上氧化型LDL-C向血管壁內(nèi)滲透、侵襲、沉積就形成了動(dòng)脈粥樣斑塊。我國(guó)現(xiàn)有隊(duì)列研究也表明,隨TC、TG水平上升缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)有所升高[14]。所以預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的最重要措施是治療高脂血癥,控制血脂水平。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展,人民群眾的飲食結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)向高熱量、高脂肪膳食,加之運(yùn)動(dòng)量減少,導(dǎo)致糖代謝和脂質(zhì)代謝異常,表現(xiàn)為糖耐量異常,高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗,進(jìn)而誘發(fā)高血壓,增加了冠心病和腦血管病的發(fā)生率。所以調(diào)脂降脂治療已經(jīng)成為冠心病治療的首要選擇。盡管目前降脂藥物很多,但許多藥物療效不盡人意,而且副作用較多。因此研究和開(kāi)發(fā)新的降脂藥勢(shì)在必行。輔酶A的降脂作用是按正常生理途徑強(qiáng)化脂質(zhì)的分解,有可能成為治療高血脂的適合藥物,但是輔酶A口服劑在人群中尚缺乏大規(guī)模的試驗(yàn)研究,目前湖南中南大學(xué)湘雅醫(yī)院正在對(duì)輔酶A的藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)行深入研究與開(kāi)發(fā),并已取得初步進(jìn)展。

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R972+.6

A

1006-(2010)01-071-03

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(410011)

2009-11-27;

2009-12-11)