張彬 喬田奎

復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院放療科，上海 200540

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)性肺癌的75%～80%，就診時已有70%～80%的患者屬中晚期，無法行根治性手術(shù)切除，這些患者大多數(shù)需要放射治療。多年來，NSCLC根治性放射治療的5年生存率僅為4%～10%［1-2］，療效差的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)及肺部感染。對于局部晚期NSCLC，近年多主張化療、放療綜合治療，以期延長生存期。隨著放療技術(shù)的迅速發(fā)展、化療藥物的更新?lián)Q代以及放化同期治療的綜合使用，NSCLC生存率在一定程度上有所提高，但同時伴隨的不良反應(yīng)如放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等問題亦日益受到臨床的重視。本研究旨在觀察三維適形放療聯(lián)合NP方案同期治療Ⅲ期NSCLC的療效及預(yù)后分析。

1 資料和方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 按國際抗癌聯(lián)盟1997 年分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)（纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺活檢、鎖骨上腫物針吸）證實為Ⅲa或Ⅲb期NSCLC，縱隔淋巴結(jié)的判斷基于CT 掃描，短徑> 1 cm 為陽性；均為初治患者，年齡<75歲，卡氏評分（KPS）≥70分，既往無腫瘤病史及嚴(yán)重心、腦血管系統(tǒng)疾病等影響本治療實施及療效觀察。治療前常規(guī)檢查血象、肝腎功能、心電圖等。

1.2 臨床資料 本院于2006年9月1日—2009年12月31日間共收治符合入組條件的Ⅲ期NSCLC患者74 例，其中男性60例，女性14例；年齡32～74歲，中位年齡55歲；病理類型：鱗癌54例，腺癌18例，腺棘細(xì)胞癌2例；臨床分期：Ⅲa期42例，Ⅲb期32例；中央型肺癌58例，周圍型16例；病理分期：T3期48例，T4期26例；N1期7例，N2期42例，N3期22例。

1.3 放療方法及治療計劃 患者先行CT模擬定位，掃描范圍包括頸部、兩側(cè)肺全部及上腹部，CT掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)（菲利普公司Pinnacle 7.6c）并進(jìn)行三維重建。由兩名以上醫(yī)師根據(jù)CT圖像結(jié)合纖維支氣管鏡結(jié)果勾畫腫瘤區(qū)域及危及器官（organ at risk，OAR），包括兩側(cè)肺、心臟、脊髓和食管。腫瘤區(qū)（gross tumor volume，GTV）的勾畫：肺內(nèi)腫瘤使用肺窗勾畫，縱隔內(nèi)軟組織使用縱隔窗勾畫，縱隔淋巴結(jié)的判定標(biāo)準(zhǔn)為短徑>1 cm或結(jié)合其形態(tài)、密度。臨床靶區(qū)（clinic target volume，CTV）的外擴標(biāo)準(zhǔn):鱗癌原發(fā)灶外擴0.6 cm，腺癌原發(fā)灶外擴0.8 cm，淋巴結(jié)CTV為受累的縱隔淋巴引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）的外擴：下葉腫瘤及周圍型肺癌上下外放0.8～1.0 cm，軸向外放0.5 cm，其余部位的腫瘤及中心型肺癌周圍外擴0.5～0.8 cm。物理師按要求為每例患者制定治療計劃，全部計劃均經(jīng)組織非均勻性校正，處方劑量6 000 cGy，單次劑量180～200 cGy，1次/天，5次/周，共30～34次，要求PTV95%體積接受100%以上的處方劑量照射，全肺V20≤25%～30%，V30≤18%，心臟平均劑量≤3 000 cGy，脊髓最大劑量＜4 500 cGy，食管V50≤50%。

1.4 化學(xué)治療 采用NP方案化療：長春瑞濱25 mg/m2，第1、8天給藥；順鉑60～80 mg/m2，第2～4天給藥；28 d為1個周期，化療從放療開始的第1天起同期應(yīng)用，分別于第1、5周給藥，放療結(jié)束后再鞏固1個周期，共3個周期。

1.5 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 急性不良反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織（WHO）早期反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)和美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。對臨床因素與放射性肺炎發(fā)生關(guān)系進(jìn)行研究，包括患者性別、年齡、腫瘤部位、病理類型、GTV體積和化療周期數(shù)。

1.6 隨訪 從放療開始之日起截止至2010年1月31日，隨訪期滿1年者62例，2年者39例，隨訪率為90%。

1.7 統(tǒng)計處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，用Kaplan-Meier法推算生存率，Log-rank法進(jìn)行顯著性檢驗，Spearman等級相關(guān)分析和Binary Logistic回歸分析放射性肺炎與臨床因素關(guān)系，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療完成情況 全部患者均完成三維適形放療，其中26例患者因骨髓抑制明顯，放療中斷3～5次。同期化療完成3個療程者46例（62.16%），完成2個療程者6例（8.11%），僅完成1個療程者22例（29.73%），其中完成1個療程化療者中2例因為骨髓抑制明顯，17例因放射性食管炎反應(yīng)重不能耐受，3例因經(jīng)濟(jì)原因終止化療，完成2個療程化療者中6例均為放射性食管炎反應(yīng)重，終止化療。治療結(jié)束后完全緩解（CR）6例，部分緩解（PR）64例，穩(wěn)定（SD）4例，總有效率（PR+CR）為94.60%（70/74）。中位生存期15個月。

2.2 腫瘤靶區(qū)及危及器官受照劑量 全組患者GTV、CTV及PTV受照劑量見表1，全肺平均劑量（1 512.21±301.35）cGy，V20為（26.32±5.43）%，心臟平均劑量為（2 217.75±974.41）cGy，食管平均劑量為（3 252.42±1 010.39）cGy，V50為（35.89±18.31）%，脊髓最大劑量為（4 015.65±601.24）cGy。

2.3 急性不良反應(yīng) 按世界衛(wèi)生組織（WHO）及RTOG急性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，全組患者中以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)最為明顯，白細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)91.89%（68/74），胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率為100%。血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)詳見表2；有10例（13.51%）患者出現(xiàn)肝腎毒性，其中1級4例，2級2例，3級4例；所有患者均有惡心癥狀，合并嘔吐者48例，腹瀉者2例，便秘者26例。

2.4 放射性食管炎及放射性肺炎 于放療開始后6個月內(nèi)評價放射性食管炎及放射性肺炎的發(fā)生情況（表3）。其中急性放射性食管炎發(fā)生率為91.89%（68/74），3級放射性食管炎患者28例（37.84%），急性放射性肺炎發(fā)生率為94.59%（70/74），2級以上放射性肺炎患者40例（54.05%）。

2.5 生存率 截止至隨訪日期，用Kaplan-Meier法推算1、2年生存率分別為72.78%、45.50%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)T3期患者48例，T4期患者26例，生存率經(jīng)Log-rank檢驗顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.50，P=0.03）；Ⅲa期患者42例，Ⅲb期患者32例，Log-rank檢驗顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.67，P=0.000 6）；療前無體重下降者58例，合并體重下降者16例，經(jīng)Log-rank檢驗顯示，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.67，P=0.007）；發(fā)生1級以上放射性肺炎及未發(fā)生放射性肺炎者34例，發(fā)生2、3級放射性肺炎患者40例，經(jīng)Log-rank檢驗顯示兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.56，P=0.02）。

表1 GTV、CTV、PTV受照劑量分析Tab.1 The analysis of GTV, CTV and PTV dose

表2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)評價Tab.2 The amount of different grades on bone marrow suppression[n(%)]

表3 急性放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生情況Tab.3 The grades on side effect in two groups[n(%)]

2.6 臨床因素與放射性肺炎的關(guān)系 將患者性別、年齡、腫瘤部位、GTV體積及化療周期數(shù)與放射性肺炎之間行Spearman等級相關(guān)分析和Binary Logistic回歸分析，僅發(fā)現(xiàn)GTV體積與放射性肺炎的發(fā)生具有正相關(guān)關(guān)系（表4、5）。

表4 肺癌同期放化治療所致放射性肺損傷臨床相關(guān)因素分析Tab.4 The correlation coefficient affect of pneumonities with spearman analysis

3 討 論

局部NSCLC預(yù)后差，放療是其主要治療手段之一，但是單純放療療效不理想，5年生存率僅為4%～10%［1-2］，治療失敗的主要原因為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，可達(dá)60%～80%［3］。近年，國內(nèi)外較多文獻(xiàn)報道認(rèn)為同期放化療在療效上優(yōu)于序貫放化療，主要機制為兩者同期使用有協(xié)同作用，同期的總療程僅為序貫的1/2，有利于克服腫瘤細(xì)胞再增殖，但同期治療無法回避的是治療帶來的急性不良反應(yīng)問題，如放射性食管炎、肺炎及骨髓抑制等。因此放化同期治療至今尚未做為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在2005年中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會召開的第二屆中國肺癌高峰共識會議上［4］，多家治療中心曾達(dá)成共識，認(rèn)為如果患者能耐受， 放療和化療同步治療的療效好于序貫治療，但患者必須是預(yù)后好型（KPS≥70，體重減輕≤5%）。

基于以上背景，本研究對74例Ⅲ期NSCLC患者給予了三維適形放療和NP方案同期化療，對治療完成情況進(jìn)行了觀察，基本可以認(rèn)為該方案具有一定的合理性及可行性。治療期間比較突出的問題仍然是急性不良反應(yīng)，尤以骨髓抑制和放射性食管炎、肺炎為顯著。因此，本研究認(rèn)為三維適形放療聯(lián)合NP方案同期治療局部晚期NSCLC不良反應(yīng)較大，制定治療方案時需綜合考慮患者身高體重、年齡、一般狀況和肝腎功能等臨床資料，根據(jù)耐受情況及時調(diào)整治療計劃，對于這部分患者支持治療和放射防護(hù)劑的應(yīng)用可能比較重要。本組患者急性放射性食管炎、肺炎的發(fā)生率分別為91.89%和94.59%，尤其是放射性食管炎，3級發(fā)生率達(dá)37.84%，較相關(guān)文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)要高（17%～26%）［4］，考慮可能與放療期間應(yīng)用足量NP加重放射性食管炎的發(fā)生有關(guān)。

宋啟斌等［5］采用三維適形放療配合化療治療局部晚期NSCLC患者24例，其有效率肺原發(fā)灶為91.7%；呂紀(jì)馬等［6］用放療加同步紫杉醇化療方案，總有效率為73.33%。以上相關(guān)文獻(xiàn)與本組研究結(jié)果相近，可以認(rèn)為三維適形放療聯(lián)合NP方案同期治療局部晚期NSCLC效果確切，近期療效較為滿意。另外，F(xiàn)uruse等［7］用放療加同期化療治療Ⅲ期NSCLC患者，1、2年生存率為86%、34.6%；國內(nèi)報道［8-10］采用普通放療加同期化療，1、2年生存率為58.5%～68.1%和32.1%～41.3%，而本組研究采用適行放療加同期化療的1、2年生存率為72.78%、42.50%，與相關(guān)文獻(xiàn)比較，1、2年生存率提高不明顯考慮與本組患者病期偏晚者多且因不良反應(yīng)中止化療造成局控不良及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。

叢蕾等［11］對晚期NSCLC化療預(yù)后因素的COX回歸分析發(fā)現(xiàn)TNM分期、KPS評分、化療周期數(shù)以及近期療效是影響預(yù)后的因素。本研究的進(jìn)一步分析也發(fā)現(xiàn)T3期、Ⅲa期、療前無體重下降及發(fā)生0和1級放射性肺炎的患者相對于T4期、Ⅲb期、療前合并體重下降及發(fā)生2和3級放射性肺炎的患者預(yù)后較好，說明患者病期越早，腫瘤相對較小、一般狀況較好者及發(fā)生放射性肺炎較輕者療效也相對較好。在對臨床因素與放射性肺炎發(fā)生的分析中發(fā)現(xiàn)放射性肺炎的嚴(yán)重程度僅與腫瘤體積的大小相關(guān)。

綜上所述，本研究認(rèn)為三維適形放療聯(lián)合同期足量NP方案化療，不良反應(yīng)較大，近期療效尚可，遠(yuǎn)期療效未見明顯提高。

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