郭紅偉 靳秀麗 魏桂芳 劉卓林

長治市第二人民醫(yī)院普外科，山西 長治 046000

我國胃癌的發(fā)病率和病死率仍居惡性腫瘤之首，很多患者確診時已處于晚期，對此類患者，外科手術(shù)曾被認為是唯一可潛在治愈的手段，但研究發(fā)現(xiàn)約54%的進展期胃癌患者在施行根治性切除術(shù)（R0切除術(shù)）后仍會發(fā)生局部或區(qū)域復(fù)發(fā)，患者5年總生存率不超過40.0%［1］。進展期胃癌單純根治術(shù)的5年生存率已難以提高。近年研究顯示，對于進展期胃癌患者術(shù)后聯(lián)合放化療可顯著提高患者生存率［2］。目前胃癌術(shù)后放化療已成為新的研究熱點，本研究采用多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療及同步放療的方法，治療進展期胃癌術(shù)后患者，評價其治療耐受性及1、3年生存率。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集本院2004年1月—2006年2月間行根治性手術(shù)后的85例進展期胃癌患者。依據(jù)AJCC 2002 年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ～Ⅳ M0期，所有病例均行D1以上清掃術(shù)，均經(jīng)病理證實；經(jīng)B超、CT證實有可測量病灶，KPS評分（Karnofsky performance status score）均>60分，預(yù)計生存期3個月以上，每日攝入食物熱量均>1 500千卡，化療前肝、腎功能正常，血常規(guī)正常，均未用過紫杉類藥物。采用隨機數(shù)字表法對患者進行隨機分組，其中試驗組44例，對照組41例。兩組臨床資料見表1。

表1 兩組患者的臨床特征Tab.1 The clinical characteristics of two groups

1.2 治療方法 試驗組：于術(shù)后2～4周行多西他賽（75 mg/m2，靜脈滴注；每周1次，共5次）聯(lián)合卡培他賓（1 000 mg/m2，口服，每天2次，共14 d，每3周為1個周期，化療2個周期）治療，化療第1天開始放療，采用前后兩照射野對穿照射，靶體積劑量4 140～4 500 cGy，180 cGy/次，共23～25次，照射范圍包括瘤床、手術(shù)殘端、吻合口和區(qū)域淋巴結(jié)。放療結(jié)束后3～4周再給予多西他賽70 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，每3周為1個化療周期＋卡培他賓1 000 mg，口服，每天3次，共14 d，每3周1次，化療2個周期。對照組：入組患者采用多西他賽+奧沙利鉑+5-FU/CF方案聯(lián)合化療，多西他賽5 mg/m2，靜脈輸注，第1天；奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈輸注，第1天；5-FU 2.6 g/m2采用持續(xù)靜脈輸注泵（購自美國百特公司），持續(xù)靜脈輸注48 h，第1天；CF 200 mg/m2于5-FU前30 min靜脈輸注；化療前靜脈注射格拉司瓊3 mg預(yù)防惡心、嘔吐；用多西他賽前1天口服地塞米松4 mg，每日2次，連用3天；多西他賽化療前30 min應(yīng)用地塞米松和苯海拉明抗過敏；靜脈輸注開始后監(jiān)測心率、呼吸、血壓及脈搏。以上方案每3周重復(fù)1次，為了防止外周靜脈炎的發(fā)生均采用深靜脈插管?；熃Y(jié)束后48 h常規(guī)應(yīng)用重組人粒細胞集落刺激因子（GCSF），皮下連續(xù)注射3～5 d。如合并有其他不良反應(yīng)，給予相應(yīng)的對癥支持治療。每個療程化療后對其不良反應(yīng)進行評估。

1.3 療效判定 胃部腫瘤病灶的大小通過胃鏡和上消化道鋇透進行評估，轉(zhuǎn)移病灶用B超、CT等評估，化療后原發(fā)病灶的療效根據(jù)WHO實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)進行評估：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。化療毒性反應(yīng)按照WHO的抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進行分級。緩解期指自開始判定CR或PR至腫瘤復(fù)發(fā)或進展的時間。生存期是從化療開始至死亡或末次隨診的時間。

1.4 統(tǒng)計處理 利用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，組間有效率比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組間比較采用Logrank檢驗進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 所有病例隨訪到2009年8月，無失訪病例，兩組無治療相關(guān)死亡病例，試驗組和對照組患者皆全部完成治療。試驗組患者1年生存率為84.1%（37/44），對照組為61.0%（25/41），兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.017）。試驗組3年生存率為65.9%（29/44），對照組為39.0%（16/41），兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013）。

2.2 不良反應(yīng) 試驗組77.3%（34/44）的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中Ⅲ～Ⅳ級占13.6%（6/44）；對照組61.0%（25/41）的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中Ⅲ～Ⅳ級占19.5%（8/41），兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率及Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.103；P=0.466），且對肝腎功能影響?。ū?）。

3 討 論

研究表明我國胃癌患者在診斷時絕大多數(shù)為進展期胃癌［3］，局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是進展期胃癌根治術(shù)后失敗的主要原因［4］，為進一步提高胃癌治療的生存率，需要多學(xué)科參與的綜合治療。盡管先前的研究認為胃癌術(shù)后合理應(yīng)用輔助化療可提高無疾病進展生存時間與總生存期，但近來的兩項Meta分析結(jié)果均顯示進展期胃癌根治術(shù)后化療對提高患者生存率只有很小的作用［5-6］，同樣亦有研究顯示術(shù)后單純放療并不能顯著提高生存率［7］，近來的臨床試驗發(fā)現(xiàn)對于胃癌完全根治術(shù)后患者同步放化療能顯著提高患者3年生存率且不良反應(yīng)可為患者所耐受［2,8］。為此，術(shù)后同步放化療已被美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦為進展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前臨床上為了讓患者在胃癌完全根治術(shù)后獲得更高的療效，更合理有效的放化療聯(lián)合方案正成為胃癌臨床研究的熱點。

多西他賽為半合成的紫杉類衍生物，作用機制與紫杉醇相同，對多種腫瘤有效，屬廣譜的抗腫瘤藥［9］，多個Ⅱ期臨床試驗表明，多西他賽單藥方案治療晚期胃癌取得明顯的療效，Vanhoefer等［10］用多西他賽100 mg/m2單藥二線治療晚期胃癌患者取得了20%的有效率。歐洲SAKK與EIO聯(lián)合對多西他賽與順鉑兩藥方案（TC）治療胃癌進行Ⅱ期臨床研究，有效率為55%，中位無瘤進展期為6.6個月，中位生存期為9個月，主要的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性。一項多中心的臨床試驗對多西他賽+順鉑+5-FU（TCF組）與TC方案進行了對比研究，TCF組的有效率為43%，高于TC組的28%，TCF組中位無瘤進展時間與生存時間分別為5.9和10.6個月［11］?；诙鄠€Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗所得結(jié)論，多西他賽治療胃癌的療效顯著。

卡培他賓為5-FU前藥口服劑，在肝及腫瘤由酶作用產(chǎn)生兩種中間產(chǎn)物5’-DFCR及5’-DFUR，最后在瘤內(nèi)胸苷磷酶化酶（TP）激活產(chǎn)生有活性的5-FU，由于腫瘤內(nèi)TP濃度約等于正常組織3倍，故卡培他賓具有選擇性殺傷癌細胞作用，對正常組織毒性較5-FU?。?2］。卡培他賓單藥一線治療晚期胃癌的有效率為25%～32%，中位生存期9.5～10個月［13］。實驗表明，紫杉醇可明顯上調(diào)TP活性，聯(lián)合用藥增加卡培他賓抗腫瘤作用，故本研究采用紫杉醇聯(lián)合卡培他賓治療進展期胃癌。Kang等［14］2004年ASCO會議報道卡培他賓聯(lián)合紫杉醇一線治療進展期胃癌有效率52.9%，中位生存期14.6個月。

本研究采用多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療同步放療來治療進展期胃癌根治術(shù)后患者并獲得了較好的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，研究組1年生存率為84.1%，明顯高于對照組的61.0%（P=0.017），3年生存率分別為65.9%和39.0%（P=0.013），這和國外的試驗結(jié)果相近，提示進展期胃癌術(shù)后同步放化療可提高療效。多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療方案可降低患者骨髓抑制發(fā)生率和（或）減輕骨髓抑制程度且不降低療效。多西他賽可使細胞停止于G2/M 期，而此期對放射線的敏感性是G1和S期的4倍，故多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療方案與放射治療協(xié)同作用可進一步增加療效。5-FU的標(biāo)準(zhǔn)用法為持續(xù)靜脈滴注，臨床使用較不方便且不良反應(yīng)較大，本研究使用5-FU衍生物卡培他賓口服能長時間地維持血藥濃度，達到與持續(xù)靜脈滴注5-FU相似的效果，且給藥方便，不良反應(yīng)小，患者容易耐受。本研究同步放化療患者3年生存率達65.9%，高于INT0116試驗的的放化療患者3年生存率（50%），這可能與使用多西他賽聯(lián)合卡培他賓方案化療有關(guān)，也可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)，更長時間的生存率評價有待進一步的觀察。

表2 試驗組和對照組治療的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse effects of test group and control group

本研究中，同步放化療患者總的不良反應(yīng)發(fā)生率較單純化療患者有所增加（77.3%∶61.0%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.103），兩組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ級。這與骨髓抑制程度相對減輕及積極應(yīng)用G-CSF支持治療有關(guān)。值得提出的是同步放化療患者厭食的發(fā)生率較高43.2%，多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級，予以必要的營養(yǎng)支持治療后，沒有出現(xiàn)因為嚴(yán)重的厭食而不能耐受治療的情況。

綜上所述，進展期胃癌術(shù)后予以多西他賽聯(lián)合卡培他賓化療及同步放療療效較好，且治療不良反應(yīng)能為患者所耐受，值得臨床推廣。

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