華 寧,唐發(fā)寬,唐雪正,陸 宏

充血性心力衰竭(CHF)是由各種心臟疾患引起的以慢性心臟泵功能受損而出現(xiàn)血流動力學(xué)障礙為特點(diǎn)的臨床綜合征,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑已廣泛應(yīng)用于心力衰竭治療,但在臨床實(shí)際應(yīng)用中,仍有許多患者未達(dá)到滿意效果。益心舒膠囊由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂7味藥材組成,功效為益氣復(fù)脈,活血化瘀,養(yǎng)陰生津[1]。適用于氣陰兩虛,心悸脈結(jié)代,胸悶不舒、胸痛及冠心病、心絞痛癥狀者。本研究在ACEI、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊治療老年CHF患者,觀察CHF患者心功能、外周血利鉀尿肽(KP)、心房鈉尿肽(ANP)水平變化,以期對改善CHF患者臨床預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 CHF患者84例,男57例,女27例,年齡62歲～83歲(72.23歲±9.11歲)。均為我院2007年4月—2009年2月住院及門診患者,其中NYHA心功能Ⅱ級5例,Ⅲ級28例,Ⅳ級51例。心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Fram inghan標(biāo)準(zhǔn)。超聲心動圖左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%或LVEDD＞55mm。所有患者隨機(jī)分為兩組。常規(guī)治療組42例,男28例,女14例,年齡73.75歲±10.84歲,病程10.8年±5.1年。使用硝酸異山梨酯+氫氯噻嗪+地高辛+β受體阻滯劑+ACEI/ARB,其中NYHA心功能Ⅱ級3例,心功能Ⅲ級15例,Ⅳ級24例;陳舊性心肌梗死23例,擴(kuò)張性心肌病2例,風(fēng)濕性心臟病3例,高血壓心臟病14例。益心舒組42例,男29例,女13例,年齡71.14歲±9.57歲,病程10.3年±5.4年。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司每粒0.4 g)1.2 g,每日3次口服,共治療12周,其中NYHA心功能Ⅱ級2例,心功能Ⅲ級13例,Ⅳ級27例;陳舊性心肌梗死25例,擴(kuò)張型心肌病3例,風(fēng)濕性心臟病3例,高血壓性心臟病11例。兩組患者年齡、性別、病程、心功能、病種構(gòu)成上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能不全、內(nèi)分泌疾病,嚴(yán)重先心病、心律失常和惡性腫瘤患者及數(shù)據(jù)記錄不全者。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 CHF患者分別于入院時、入院后第1周及隨訪12周抽血留取標(biāo)本。各組均于清晨空腹采取靜脈血5 m L,注入含100g/LETA和抑肽酶各30μL的試管中,混勻,3 000 r/min離心10 m in,分離血漿,-80℃冰箱保存待測KP、ANP。

1.2.2125I-KP的制備 取5μg KP(美國Phoenix Pharm,INC),加入含10μg Iodogen的試管中,加入37 GBq的Na[125I],反應(yīng)4 min,取出反應(yīng)物即終止反應(yīng),將其直接移至反向C18高壓液相層析柱上(0.39 cm×30 cm),用(200～600)g/L乙腈(含有1 g/L三氟乙酸)梯液洗脫,速率為0.4 m L/m in,得到放射比活為64.75 PBq/moL的KP標(biāo)記物,使用時,用0.1mol/L,pH 7.4的PBS(內(nèi)含1g/LB)SA,1g/LNaN 3,1g/LNaCl,1 m L/L T ritoX-100)放免緩沖液稀釋成工作溶液。

1.2.3 KP的放免分析 取上述留取的血漿標(biāo)本100μL,加入兔抗人KP抗血清100μL(Phoenix Pharm,INC),在4℃下孵育過夜,再加入100m L125I-KP(每管15×10-3/m in),于4°C下孵育24h,加入500μLPR分離劑,混勻室溫放置15min,4℃,3 000 r/min離心20 min,取沉淀作γ計數(shù),再根據(jù)同時用KP標(biāo)準(zhǔn)品(PhoenixPharm,INC)配制的標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出樣品的KP含有量,此標(biāo)準(zhǔn)曲線測定范圍是(35.7～2 329.1)pmol/L,非特異結(jié)合＜6%,批間、批內(nèi)變異系數(shù)分別是(9.7±2.3)%(n=5)和(6.5±1.7)%(n=10)。KP抗血清具有很強(qiáng)的特異性,與ANP、內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽及血管緊張素均無交叉反應(yīng)。

1.2.4 ANP的放免分析 血漿樣品的ANP含量采用東亞免疫技術(shù)研究所提供的放免藥盒,依說明書測定完成。

1.3 心功能測定 采用美國IU 22-5000超聲診斷儀,應(yīng)用心尖雙平面Simpson法分別測定治療前后LVEF、左室短軸縮短率(FS)、心臟指數(shù)(CI)。所有入選患者均在入選時及隨訪12周時行超聲心動圖檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 10統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,并進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 益心舒膠囊治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化 兩組治療前后心率(HR)、平均動脈壓(MBP)、心功能分級較治療前均不同程度改善,外周血KP、ANP水平均有顯著下降(P＜0.05),同時LVEF、FS、CI也明顯上升(P＜0.05)。治療后益心舒組與常規(guī)組比較,心率、平均動脈壓、心功能無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);益心舒組KP水平較常規(guī)組下降明顯(P＜0.05);超聲心動圖指標(biāo)比較LVEF、FS、CI升高較常規(guī)組明顯,但均無統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表1。

表1 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)變化(±s)

表1 兩組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)變化(±s)

組別n MBP mmHg HR/min心功能級LVEF%FS%CI L/(min?m2)ANP pg/L KP pmol/L常規(guī)組 治療前42 93.7±15.6 91.3±12.6 2.9±1.1 38.9±5.7 23.0±6.6 2.5±2.1 387.24±108.17 354.62±102.57治療后42 86.1±10.41)77.5±6.81)2.2±0.91)46.3±6.91)32.1±8.51)3.7±1.81)285.43±97.691)284.58±89.771)益心舒組 治療前42 94.3±13.2 92.8±15.6 2.7±1.2 38.4±4.8 23.0±5.9 2.6±1.8 392.94±109.62 387.03±112.36治療后42 85.3±11.81)76.3±7.41)2.1±0.71)48.2±6.31)34.9±7.61)3.9±1.61)279.13±95.141)236.73±86.741)2)與同組治療前比較,1)P＜0.05;與常規(guī)組治療后比較,2)P＜0.05

2.2 不良反應(yīng) 在治療期間益心舒組有1例患者出現(xiàn)頭暈,無頭痛,未經(jīng)特殊處理,自行緩解,1例患者第4天出現(xiàn)輕度惡心,次日癥狀緩解,繼續(xù)治療無惡心,余患者未見不良反應(yīng)。常規(guī)組1例出現(xiàn)惡心、嘔吐,1例輕微頭痛,均很快緩解。兩組患者治療中均未出現(xiàn)過敏、休克、皮疹、發(fā)熱、消化道出血和腦出血等并發(fā)癥。療程結(jié)束后,查血、尿、便常規(guī),肝、腎功能,兩組均未見異常改變。

3 討 論

CH F患者體內(nèi)交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等功能亢進(jìn),在既往的研究中已發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿ANP分泌明顯增多。KP同ANP均來源于同一前體分子——心房鈉尿肽前體(Pro-ANP),在心房合成后的多肽儲存在心肌細(xì)胞儲藏顆粒中,當(dāng)心力衰竭發(fā)生左右心房充盈壓升高時,心房擴(kuò)張或心房壁受到牽拉刺激ANP釋放入血,當(dāng)心力衰竭繼續(xù)加重時心室的擴(kuò)張也參與了KP及ANP合成和釋放,經(jīng)血液循環(huán)而分布全身[2]。而KP具有抑制Na+-K-ATP酶的作用,其體內(nèi)生物活性作用比ANP持久,較ANP具有更高的血漿濃度和穩(wěn)定性[3]。唐發(fā)寬等[4]研究表明,KP和ANP兩者水平變化有助于CH F的診斷、判斷治療效果以及預(yù)后評價。

目前在CH F的治療中,利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB及β受體阻滯劑作用經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)并廣泛應(yīng)用于臨床,但在治療中發(fā)現(xiàn)許多患者仍未能達(dá)到滿意的治療效果,這可能是與神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活未被充分抑制,不能完全阻斷AngⅡ,引起醛固酮逃逸等機(jī)制有關(guān);同時在大劑量的利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB及β受體阻滯劑作用下,可能出現(xiàn)低血壓、低心排量和慢心率狀態(tài),使得ACEI、β受體阻滯劑無法達(dá)到靶劑量而限制了其藥理作用的實(shí)現(xiàn)。因此探索應(yīng)用中藥聯(lián)合西藥治療CHF具有積極意義。

益心舒膠囊主要由人參、麥冬、五味子、丹參、黃芪、川芎、山楂7種中藥組成?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明:人參有保護(hù)心肌細(xì)胞功能,降低心臟前后負(fù)荷,能提高心肌收縮力和增加頻率,從而達(dá)到抗心肌缺血、抗休克及強(qiáng)心作用[5];麥冬有明顯增加小鼠心肌營養(yǎng)血流量的作用,可改善心肌收縮力和泵功能[6];丹參可抑制血管平滑肌增殖,影響血小板聚集[7];黃芪有清除氧自由基,增高血清中超氧化物歧化酶,擴(kuò)張血管和改善心功能的作用[8];川芎能抑制血小板黏附、聚集并激活和釋放生長因子[7];五味子、山楂具有降血脂,增強(qiáng)代謝及免疫功能的作用[9]。通過對相關(guān)中藥成分的現(xiàn)代藥理學(xué)分析,顯示上述諸藥合用首先可提高心肌收縮力,其次通過聯(lián)合抑制血小板和促凝血因子活化,降低血液黏稠度及增加冠狀動脈供血,同時可減輕血管壁炎癥反應(yīng),保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,增強(qiáng)心肌細(xì)胞對缺氧耐受能力。本研究試圖通過研究CHF患者臨床癥狀、超聲心動圖指標(biāo)及特別是ANP、KP的變化,觀察益心舒對CHF患者的治療效果。

本研究中常規(guī)組和益心舒組CHF患者治療前臨床癥狀、心功能分級,超聲心動圖LVEF、FS、CI指標(biāo)及外周血KP、ANP水平均無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后兩組上述各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均有不同程度改善。但對比兩組治療后的各項(xiàng)指標(biāo)變化,僅KP水平變化中表現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。目前尚不清楚益心舒膠囊各中藥成分對KP變化的影響機(jī)制,但考慮一方面與益心舒膠囊能提高CHF患者心肌收縮力、改善內(nèi)皮功能紊亂、間接抑制RAAS系統(tǒng)亢進(jìn)有關(guān),另一方面可能與KP較ANP具有更高的血漿濃度和穩(wěn)定性,從而有可能較靈敏地反映出其差異性,但需進(jìn)一步研究明確。

益心舒膠囊通過改善神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及血管內(nèi)皮系統(tǒng)的功能而更好改善CHF患者的臨床癥狀和心功能,從而達(dá)到臨床治療目的。同時在本研究中未見明顯不良反應(yīng),提示長期服用此藥無明顯毒副反應(yīng)。因此在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊,較單純西藥治療能更有效改善心功能,防治充血性心力衰竭。

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