郭志轉(zhuǎn),孫美珍

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)最早由Hachinski和Bowler在1993年提出,是指由腦血管病危險(xiǎn)因素、明顯或不明顯腦血管病引起的從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一大類認(rèn)知損害綜合征,即由血管因素引起的不同程度的認(rèn)知障礙[1]。由于VCI發(fā)病率高,且缺乏有效的治療手段,而早期干預(yù)則可以預(yù)防,因此引起了多數(shù)學(xué)者的關(guān)注。鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride,安理申)是一種新型抗膽堿酯酶藥,可特異性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解,增加大腦皮質(zhì)膽堿水平。安理申以往多用于阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治療,近年來國內(nèi)還用于血管性癡呆(vascular's dementia,VD)的治療[2,3]。輕度血管性認(rèn)知障礙(mVCI)是血管性癡呆的前期階段,是防治VD的最佳時(shí)機(jī)。本研究應(yīng)用鹽酸多奈哌齊干預(yù)輕度血管性認(rèn)知障礙,取得較滿意療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選的輕度血管性認(rèn)知障礙患者48例均為本院神經(jīng)內(nèi)科門診患者,男性23例,女性25例,年齡48歲～78歲(63.21歲±7.93歲)。入選標(biāo)準(zhǔn)[4,5]:有高血壓病、腦動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、冠心病或高血脂等腦血管病危險(xiǎn)因素或無癥狀性腦梗死、白質(zhì)缺血、腦卒中病史等血管損害證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):腦血管病急性期和特定認(rèn)知損害(失語、失用、失認(rèn)或肢體功能障礙)患者;腦血管病以外的其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知障礙(如脫髓鞘疾病、腫瘤、癲癇、精神病、肝腎功能不全、甲狀腺功能低下、酗酒或藥物濫用等);蒙特利爾認(rèn)知評價(jià)量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)篩查結(jié)果小于26分,且日常生活能力不受影響、不符合美國精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者的臨床癡呆評定量表CDR評分為0.5分。將48例患者隨機(jī)分為對照組和干預(yù)組,各24例。兩組患者在年齡、性別、種族、受教育程度、地域、腦血管病危險(xiǎn)因素、MoCA分值等方面相匹配。

1.2 方法 對照組給予中國腦血管病防治指南推薦一級、二級預(yù)防藥物治療。干預(yù)組在對照組治療的基礎(chǔ)上加鹽酸多奈哌齊5 mg/d。隨訪13周,排除再發(fā)卒中和死亡病例,MoCA量表重新評估認(rèn)知損害程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。對照組與干預(yù)組隨訪前后MoCA量表分值比較分別用配對資料秩和檢驗(yàn),兩組差值的比較采用兩獨(dú)立樣本的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 病例情況 48例患者完成隨訪45例,其中對照組23例,干預(yù)組22例。失訪原因?yàn)樵侔l(fā)卒中、死亡或因經(jīng)濟(jì)問題退出藥物干預(yù)。

2.2 48例患者認(rèn)知損害特點(diǎn)(見表1)48例輕度血管性認(rèn)知障礙患者與正常對照者相比,認(rèn)知檢查特點(diǎn)為:視空間與執(zhí)行功能損害明顯,行動(dòng)和信息處理速度緩慢。記憶損害,即延遲回憶損害最重?；颊吒鱾€(gè)認(rèn)知域均有損害。抽象功能損害與文化程度低相關(guān)。

表1 48例mVCI患者M(jìn)oCA量表認(rèn)知檢查結(jié)果(±s)分

表1 48例mVCI患者M(jìn)oCA量表認(rèn)知檢查結(jié)果(±s)分

檢查項(xiàng)目 分值 正常參考值視空間與執(zhí)行 3.13±1.29 5命名 2.96±0.21 3注意 2.26±0.75 3計(jì)算 2.39±0.66 3語言 2.04±0.77 3抽象 1.09±0.51 2延遲回憶 2.04±1.17 5定向 5.57±0.90 6總分 21.96±1.97 30

2.3 兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能(見表2)13周后,共有45例患者堅(jiān)持服藥和隨訪。對照組和干預(yù)組13周后認(rèn)知功能均有改善(P＜0.05)。兩組患者認(rèn)知改善程度不同,干預(yù)組較對照組更顯著(P＜0.05)。

表2 兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能評分(±s)

表2 兩組患者隨訪前后認(rèn)知功能評分(±s)

組別 n 初始(分)隨訪后(分)差值(分)Z值 P對照組 23 21.78±1.35 22.17±1.23 0.39±0.84 -2.066 0.039干預(yù)組 22 22.00±1.11 23.05±1.14 1.05±0.65 -4.141 0.000 t值 -0.589 -2.469 -2.686 P 0.559 0.018 0.007

2.4 兩組量表各子項(xiàng)目改善值比較(見表3)13周后,對照組與干預(yù)組各子項(xiàng)目較前均有不同程度改善。其中,視空間與執(zhí)行功能與延遲回憶改善明顯,且干預(yù)組較對照組改善更明顯(P＜0.05)。

表3 MocA表各子項(xiàng)目改善值比較(±s)

表3 MocA表各子項(xiàng)目改善值比較(±s)

子項(xiàng)目 對照組 干預(yù)組 Z值 P視空間與執(zhí)行 0.26±0.45 0.64±0.49 -2.506 0.012命名 -0.04±0.21 0.05±0.21 -1.399 0.162注意 0.17±0.65 0.09±0.61 -0.468 0.640語言 -0.04±0.47-0.09±0.29 -0.361 0.718抽象 -0.04±0.37-0.14±0.35 -0.847 0.397延遲回憶 0.13±0.63 0.50±0.51 -1.986 0.047定向 -0.04±0.64-0.05±0.38 -0.029 0.977

3 討 論

VCI與血管危險(xiǎn)因素、腦血管病、患者自身特征、遺傳因素有關(guān)[6]。血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥和嗜煙酒等均與VCI的發(fā)生密切相關(guān),且這種認(rèn)知障礙隨著可干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素的增多而加重。腦血管病如腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、腦白質(zhì)病變均可導(dǎo)致VCI,并且對于非癡呆的認(rèn)知障礙和輕度認(rèn)知障礙患者,既往卒中史可增高癡呆風(fēng)險(xiǎn)[7]。其原因可能為微血管病變導(dǎo)致皮質(zhì)下低代謝,從而損害了白質(zhì)纖維投射環(huán)路?；趯δX血管病的廣泛研究,可以認(rèn)為VCI是最常見的認(rèn)知損害形式[8]。而mVCI由于其普遍存在和可以預(yù)防,因此引起了許多臨床工作者和研究人員的關(guān)注。

MoCA是目前一種快速標(biāo)準(zhǔn)的輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)篩查工具。目前多數(shù)學(xué)者將MCI分為4型:遺忘型MCI、非遺忘型 MCI、單個(gè)認(rèn)知域損害與多個(gè)認(rèn)知域損害。一部分非遺忘型M CI本質(zhì)上就是mVCI,MCI亞型也能進(jìn)展為VCI[8]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[9],當(dāng)對MCI的測查選取26分為截?cái)帱c(diǎn)時(shí),MMSE的敏感性0.18,特異性1.00,而MoCA的敏感性為0.90,特異性為0.87。因此MoCA量表也可作為mVCI的篩查工具。

關(guān)于mVCI的認(rèn)知損害特征,既往的研究認(rèn)為VCI以執(zhí)行功能損害突出和記憶相對保留為特征[1]。但也有學(xué)者對21例腦血管病導(dǎo)致的M CI患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),52.4%的患者為多認(rèn)知域損害,71.4%存在記憶障礙[10]。本研究發(fā)現(xiàn)mVCI患者的認(rèn)知損害累及記憶力、執(zhí)行功能、信息處理速度、注意力等多個(gè)認(rèn)知域,其原因可能為遺忘型MCI(主要指AD的前期)[11]因其也可以具有血管危險(xiǎn)因素而被納入研究。但是由于VCI與AD具有一些重要的相同點(diǎn)和可能的相互作用機(jī)制,因此不能將二者截然分開[7]。Alzheimer在其最初的患者腦組織病理學(xué)改變中就發(fā)現(xiàn)了動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮增生和新生血管形成。也有學(xué)者指出,由于腦血流灌注不足和微循環(huán)改變可能在AD的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理學(xué)變化之前就已存在,因此AD實(shí)際上是血管病[12]。因此mVCI的概念也被大大拓寬了。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能通路是記憶及認(rèn)知信息處理、存儲(chǔ)中心。研究認(rèn)為慢性腦缺血同樣會(huì)出現(xiàn)相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿水平下降,腦局部乙酰膽堿水平下降則會(huì)引起記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能減退的表現(xiàn)。鹽酸多奈哌齊是一種六氫吡啶衍生的可逆性膽堿脂酶抑制劑,可特異性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的降解,增加大腦皮質(zhì)膽堿水平,長期服用可改善AD和VD患者認(rèn)知狀況及日常生活能力[12]。鹽酸多奈哌齊改善學(xué)習(xí)記憶功能還與其升高腦內(nèi)超氧化物歧化酶,減少自由基損傷有關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)臨床研究應(yīng)用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合血管活性藥物銀杏葉片治療血管性認(rèn)知障礙結(jié)果表明,VCI患者單用銀杏葉片無效,單用鹽酸多奈哌齊有效,而銀杏葉片聯(lián)合鹽酸多奈哌齊是最有效的方法[13]。但國外一項(xiàng)匯總分析結(jié)果表明,由膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療VCI的臨床意義不確定。其原因可能為各項(xiàng)研究所采用的VCI亞型分類標(biāo)準(zhǔn)或篩查工具的不同所致。本研究采用專家共識(shí)組推薦的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)和M oCA量表篩查,與以往研究相比是發(fā)展和補(bǔ)充。

本研究結(jié)果表明,控制血管性危險(xiǎn)因素能改善或延緩認(rèn)知損害,而聯(lián)合多奈哌齊顯示出了更明顯的效果,與以往研究結(jié)果相似;對執(zhí)行功能和延遲記憶這兩個(gè)認(rèn)知域損害的改善效果更好,其原因一方面這些認(rèn)知功能損害最明顯,另一方面與多奈哌齊增加腦組織乙酰膽堿的藥理作用有密切關(guān)系。但進(jìn)一步驗(yàn)證多奈哌齊對mVCI的臨床效果,還需要更多樣本量、更長時(shí)間隨訪和不同亞型的詳細(xì)分類。

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