李平 謝同柄

近年來，隨著臨床藥物種類的不斷增加和中藥、保健品的濫用，導(dǎo)致藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）的發(fā)病率逐年增加[1]。但 DILI臨床表現(xiàn)不一，實驗室檢查缺乏特異性，容易造成誤診。本文對132例藥物性肝損傷患者的病因、臨床特點、預(yù)后情況進行了分析，以期提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

資料與方法

一、研究對象 2003年4月至2009年4月我院住院的藥物性肝損傷患者132例，男性68例，女性64例，年齡8～72歲，平均年齡54.86歲。采用Maria提出的“臨床診斷量表（CDS）”[2]進行評分。本組患者評分≥10分[3]。參照國際藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)[4]進行臨床分型。排除能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病[5]。

二、檢測方法 采用美國貝克曼CX9PRO4全自動生化分析儀檢測肝功能，采用日本SYSMEX K-4500全自動血細胞計數(shù)儀檢測血常規(guī)。采用ELISA法測定抗HAV-IgM、抗HCV、抗HEV-IgG、HBV M、抗 -CMV、抗EBV。

三、統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS11.20軟件處理分析。

結(jié) 果

一、引起藥物性肝損傷的藥物種類 見表1。

表1 引起DILI的藥物種類

二、DILI的臨床特征

1.肝損傷發(fā)生的時間 本組潛伏期在5天～356天不等。用藥后的第4周內(nèi)、第8周內(nèi)、第12周內(nèi)肝損傷發(fā)生的比例分別為61.4%、84.9%、91.7%。

2.入院時臨床表現(xiàn)與實驗室檢查 本組病人中有27例（20.5%）無臨床癥狀和體征，僅實驗室檢測有異常；105例（79.6%）有臨床癥狀。主要癥狀體征有乏力（64.4%）、納差（53.0%）、尿黃（41.7%）、肝區(qū)不適（31.1%），皮膚鞏膜黃染（37.1%）。肝外癥狀有發(fā)熱（9.9%）、關(guān)節(jié)痛（5.1%）、皮疹（4.6%）。其他癥狀有右上腹不適（17.8%）、嘔吐（15.4%）、惡心（12.1%）、腹痛（9.6%）、腹瀉（7.4%）、皮膚瘙癢（7.3%）等。本組未出現(xiàn)腹水、腦病、出血等嚴(yán)重癥狀。

3.肝損傷的臨床類型 肝細胞損傷型104例（78.8%）、瘀膽型18例（13.6%）、混合型10例（7.6%）。

三、治療與預(yù)后 本組中除16例結(jié)核病患者外，均?？梢伤幬?。而16例結(jié)核病患者用利福噴丁代替利福平，但停用異煙肼和比嗪酰胺。所有病人給予古拉定、易善復(fù)、思美泰、優(yōu)思弗、舒肝靈等藥物及血制品進行保肝支持治療。132例患者在停藥16天到123天內(nèi)肝功能全部恢復(fù)正常，無1例死亡。其中，104例肝細胞損傷型患者中，在停藥2月內(nèi)肝功能均恢復(fù)正常，在停藥30天內(nèi)均有ALT降低＞50%；18例瘀膽型與10例混合型肝損傷患者中，78.6%患者在停藥2月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，92.9%患者在停藥3月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。

討 論

已報道的能引起肝損傷的藥物達1000種以上，各類藥物引起肝損傷的比例國內(nèi)報道不一，但以抗結(jié)核藥為多[6，7]，也有以中草藥為多的報道[8，9]。中草藥、抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物及抗菌藥物引起肝損傷的比例明顯高于其他藥物[9，10]。

本組資料顯示，引起肝損傷的藥物有15類50余種，既有處方藥也有非處方藥，幾乎涉及臨床各科。其中，中草藥、抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥物和抗菌藥物占72.7%，此四類藥物的比例顯著高于其他類藥物，是引起肝損傷的主要藥物。

近年來，國內(nèi)報道由中草藥引起的肝損傷的比例有逐年上升的趨勢，比例在 21.5%～37.7%之間[7，8]，位居藥物性肝損傷病因的第2位[7]，其中以湯劑為主[7]，而中成藥制劑在減少[11]。

隨著結(jié)核發(fā)病率的升高，抗結(jié)核藥物的應(yīng)用也越來越多，其引起的肝損傷也逐年上升，在11.8%～47.6%之間[6，10]?？菇Y(jié)核藥物引起的肝損傷發(fā)生率，除與藥物本身有肝毒性有關(guān)外，還與結(jié)核病人常存在年齡大、聯(lián)合用藥多、慢性病多等危險因素有關(guān)。

急性DILI分為肝細胞損傷型、瘀膽型和混合型，三型比例報道不一。以肝細胞損傷型居首的報道較多，占 59.8%～84.4%[6，12～14]。而瘀膽型與混合型比例較低。肝細胞損傷型最易伴發(fā)ALF[12]、病死率最高[15]。在本組資料中，雖無1例發(fā)生ALF，但58.3%DILI患者有TBIL升高，TBIL水平上升提示嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險增加。所以，我們不能低估每個DILI患者肝損傷的嚴(yán)重性，應(yīng)盡早診斷，阻止肝損傷進展，減少重度肝損傷及ALF的發(fā)生。

在不同個體，DILI的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度相差較大，在本組132例患者中，20.4%無臨床表現(xiàn)；79.6%有臨床表現(xiàn)，常見臨床表現(xiàn)為乏力、納差、尿黃、肝區(qū)不適及皮膚鞏膜黃染，少見臨床表現(xiàn)為右上腹不適、嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉，與秦敏等報道相似[14]。由于上述臨床表現(xiàn)沒有特異性，因而往往與各類急、慢性肝膽疾病的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分。另外，個別患者對藥物出現(xiàn)特異質(zhì)反應(yīng)，病程中可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等癥狀。

DILI潛伏期的長短不可預(yù)測，其長短既受所用藥物的特性影響，也受個體的特異質(zhì)影響；同一藥物在不同個體，其發(fā)生DILI的潛伏期是不一的。但用藥后，肝損傷發(fā)生與否與用藥時間長短有一定關(guān)系。文獻報道，61.5%～65.1%DILI的潛伏期在4周以內(nèi)[6，15]，80.3%～84.4%DILI的潛伏期在 8 周內(nèi)[14，16]，88.0%～89.9%的 DILI的潛伏期在 12 周內(nèi)[14，17]。本組資料提示：肝損傷在用藥后的第4周、第8周、第12周發(fā)生比例分別為：61.4%、84.9%、91.67%?？梢?，絕大多數(shù)患者在用藥后第12周內(nèi)發(fā)生DILI，在一定用藥期間內(nèi)，持續(xù)用藥時間越長，發(fā)生DILI的幾率則越大。因此，對所有因肝功能異常而就診的患者均應(yīng)詢問最近3個月的用藥史，以期獲得診斷線索。

DILI一旦診斷成立，應(yīng)立即停用可疑藥物。對輕中度的肝損傷，應(yīng)積極給予適當(dāng)?shù)谋８螌ΠY治療，而對于重度肝損傷或發(fā)生ALF的患者，應(yīng)按ALF作積極的處理。

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