何 綱

丙型肝炎慢性化率為50%～85%，感染后20年肝硬化的發(fā)生率約為10%～15%，部分轉(zhuǎn)化為肝癌[1]。慢性丙型肝炎患者中約20%～30%ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）可保持持續(xù)正常[2，3]，但該部分患者肝活檢大部分有炎癥存在，在長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)有30%以上會發(fā)展為有癥狀的慢性丙型肝炎[4]。故目前對ALT正常慢性丙型肝炎的治療越來越引起重視。但對于ALT正常的慢性丙型肝炎的治療，國內(nèi)報道較少。聚乙二醇化干擾素 α-2a（PEG-IFNα-2a，派羅欣）可維持有效地抑制病毒的血藥濃度長達(dá)7d，治療慢性丙型肝炎的療效明顯優(yōu)于普通IFNα-2a，能顯著提高患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。我們應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療20例ALT正常慢性丙型肝炎，觀察其治療效果及副作用。

資料與方法

一、一般資料 2005年7月～2009年7月我科門診診治的慢性丙型肝炎患者45例，男30例，女15例，年齡15～55歲，平均34歲。其中ALT正常者20例，ALT升高者25例。均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?；颊哐錒CV RNA＞104copies/ml，既往未接受過抗病毒治療。排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染及脂肪肝、中毒、酒精、遺傳性、自身免疫性肝病。ALT正常慢性丙型肝炎目前尚無公認(rèn)的定義，一般指在治療前6個月內(nèi)至少檢測肝功能3次，ALT正常[5]。也有研究者認(rèn)為應(yīng)每月隨機(jī)取血一次，連續(xù)12個月ALT水平正常[6]。本文取前者作為標(biāo)準(zhǔn)。

二、治療和隨訪方案 兩組均給予聚乙二醇干擾素α-2a（瑞士羅氏公司）180μg皮下注射，每周一次，利巴韋林（江西南昌濟(jì)生制藥廠）900mg～1200mg/d，每天分三次口服，治療48周。治療前檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)。開始后的第1個月每周檢查1次血常規(guī)，當(dāng)確定白細(xì)胞和血小板相對穩(wěn)定，不明顯下降時，以后每個月檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次。治療期間每個月檢查肝功能。每3個月檢測HCV RNA。

三、檢驗方法 采用奧林巴斯AU400全自動生化儀檢測肝腎功能和血糖；采用PCR方法（深圳匹基公司）檢測HCV RNA，＞500拷貝/ml為陽性；采用BA-600尿液分析儀及KT6180全自動血細(xì)胞分析儀（上海維世康公司）檢測尿常規(guī)及血常規(guī)。

四、療效判斷標(biāo)準(zhǔn) ①早期應(yīng)答（early virological response，EVR）：治療12周血清HCV RNA陰性或HCV RNA水平較治療前下降2lg；②持續(xù)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）：治療結(jié)束后隨訪 24周，血清HCV RNA陰性；③治療結(jié)束應(yīng)答（end treatment virological response，ETVR）：治療結(jié)束后血清HCV RNA陰性；④部分應(yīng)答：治療結(jié)束時血清HCV RNA滴度較治療前下降2lg；⑤無效：治療結(jié)束時血清HCV RNA滴度較治療前無變化；⑥復(fù)發(fā)：血清HCV RNA由陰性轉(zhuǎn)為陽性。

五、統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用x2檢驗。

結(jié)果

一、兩組患者的抗病毒治療療效 見表1。

表1 兩組患者療效（%）的比較

二、肝功能變化情況 ALT正常20例患者中，只有2例分別在治療1個月和治療2個月的時候出現(xiàn)ALT增高，最高值分別為156U/L和90U/L。但隨著治療時間延長，兩例患者肝功能均恢復(fù)正常。治療過程中未發(fā)現(xiàn)有膽紅素增高情況。

三、不良反應(yīng) 全部病例均完成治療。ALT正常組所有患者均有不同程度的血WBC下降，其中有1例患者血WBC＜2.0×109/L，將干擾素減量應(yīng)用，待血WBC總數(shù)回升至2.5×109/L或中性粒細(xì)胞數(shù)大于1.0×109/L后恢復(fù)原用量，恢復(fù)用藥后未出現(xiàn)類似情況。9例患者出現(xiàn)不同程度的血紅蛋白下降，但都＞90g/L，繼續(xù)堅持治療。所有患者在治療早期均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，同時伴有不同程度的肌肉酸痛，多數(shù)患者可以耐受，未服用退熱藥物，少數(shù)患者睡眠受影響。

討 論

目前對ALT增高的慢性丙型肝炎進(jìn)行積極的抗病毒治療已達(dá)成共識。但對ALT正常的慢性丙型肝炎是否需要抗病毒治療，一直存在分歧，國內(nèi)該方面的報道也較少。1997年美國國立衛(wèi)生研究院及1999年歐洲肝病學(xué)會提出建議均認(rèn)為肝功能持續(xù)正常慢性丙型肝炎患者不需要接受常規(guī)抗病毒治療，并為當(dāng)時大多數(shù)肝病學(xué)家所接受。但是在對ALT正常的慢性丙型肝炎的肝臟病理研究中，發(fā)現(xiàn)肝組織正常者約為13.2%～17%，其余均有輕中度肝炎，約1%患者已有肝硬化[4，7]。Oknoue等報道一項ALT正常慢性丙型肝炎長期隨訪的結(jié)果顯示，隨訪5年以上，14.5%的患者仍維持ALT正常，56.5%的患者出現(xiàn)一過性ALT升高，30%的患者會成為有癥狀的慢性丙型肝炎[4]。而Wagner等人的研究也發(fā)現(xiàn)ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量與ALT異常者無差異，提示抗病毒治療同樣能提高ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量[8]。因此，有越來越多的學(xué)者主張對ALT正常的慢性丙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療。中國2004年《慢性丙型肝炎防治指南》也提出對ALT正常慢性丙型肝炎，只要HCV RNA增高，也可以進(jìn)行抗病毒治療。

據(jù)國外研究報道，使用普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療ALT正常慢性丙型肝炎患者的SVR為40%～47%[9-10]。隨著聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯(lián)合應(yīng)用，ALT正常慢性丙型肝炎抗病毒治療后的SVR得到顯著提高，國外研究顯示可以達(dá)到52%[11]。本研究顯示，ALT正常組聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療后SVR可達(dá)到45%，各項應(yīng)答指標(biāo)與ALT升高組治療效果無統(tǒng)計學(xué)差異。復(fù)發(fā)率較低，為18.2%。治療過程中只有2例出現(xiàn)一過性的肝功能損害，ALT增高，但隨著治療時間延長，均恢復(fù)正常?；颊吣苣褪茉擁椫委煟闯霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，我們認(rèn)為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療ALT正常慢性丙型肝炎療效較好，且具有較好的安全性和耐受性。如患者能夠接受，且無禁忌癥，可以使用該方案治療，并能使患者從治療中獲益。

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