胡希亞 王魯文 馬金春 龔作炯

肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理學基礎，其形成主要是由于肝星狀細胞被激活，細胞外基質(zhì)成份（ECM）生成過多，降解相對不足，致使過多的膠原在肝內(nèi)沉積所致[1]。研究證實，通過有效的治療，肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的，而一旦形成肝硬化則難以逆轉(zhuǎn)[2]。復方牛胎肝提取物是已獲國家批準并上市應用的抗肝纖維化藥物。本研究通過與復方鱉甲軟肝片作對照，觀察了復方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標的變化，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、病例選擇 選取2007年4月～2008年12月我科收治的慢性乙型肝炎患者153例（輕度52例，中度101例），男性119例，女性34例，年齡14～62歲，平均年齡36±12歲。符合2000年西安會議修訂的診斷標準[3]。隨機將患者分為復方牛胎肝提取物治療組、復方鱉甲軟肝片組和對照組，三組患者在年齡、性別及病情方面均有可比性。

二、治療方法 （1）對照組：采用維生素類、甘利欣、還原型谷胱甘肽治療；（2）在常規(guī)護肝治療基礎上，加用復方牛胎肝提取物片（安琺特片，黑龍江江世藥業(yè)有限公司）2片口服，3次/d；（3）在常規(guī)護肝治療基礎上，加用復方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司）4片口服，3次/d。療程均為3個月。三組患者在治療期間均未加用抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物。

三、觀察指標 采用全自動生化分析儀檢測肝功能指標；采用放射免疫法檢測肝纖維化指標，包括血清透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、層粘蛋白（Laminin，LN）、III型前膠原 （Precollagen type III，PcIII）、IV 型膠原（Type IV collagen，cIV），試劑盒由上海海軍醫(yī)學研究所生物技術中心提供；采用雙抗體夾心ELISA法[4]檢測血清組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-2（TIMP-2，試劑盒購自美國 R&D Systems公司）；采用樣本堿水解法檢測血清羥脯氨酸（HYP），試劑盒購自南京建成生物制品研究所。

四、統(tǒng)計學處理 率的比較采用x2檢驗，均數(shù)的比較采用t檢驗。

結(jié) 果

一、肝功能指標的變化 見表1。

表1 三組患者治療前后肝功能指標（±s）變化的比較

表1 三組患者治療前后肝功能指標（±s）變化的比較

與對照組比，①P＜0.05；與復方鱉甲軟肝片組比，②P＞0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L）安琺特 54 治療前 107.8±64.5 95.8±67.2 36.3±4.1 51.3±11.7治療后 33.8±18.4①② 42.7±26.2①② 41.8±4.2①② 22.9±10.3①②鱉甲軟肝 51 治療前 111.4±62.8 97.5±63.3 36.4±5.3 49.5±12.6治療后 37.5±19.1① 40.7±24.4① 42.0±5.1① 23.5±11.0①對照組 48 治療前 106.8±70.8 96.1±63.5 36.5±4.5 47.1±14.1治療后 42.5±21.3 54.2±28.7 38.2±4.9 28.8±12.4

二、肝纖維化指標的變化 見表2。

表2 三組患者治療前后肝纖維化指標（±s）的變化

表2 三組患者治療前后肝纖維化指標（±s）的變化

與對照組比，①P＜0.05；與復方鱉甲軟肝片組比，②P＞0.05

組別例數(shù)HA（μg/L）LN（μg/L）PC III（μg/L）安琺特 54 治療前 268.1±82.0 168.7±40.6 202.0±69.2治療后 118.6±31.2①② 94.9±25.1①② 87.6±23.6①②鱉甲軟肝 51 治療前 256.5±78.6 173.5±38.7 198.8±71.3治療后 123.8±28.4① 97.2±23.6① 82.3±25.1①對照組 48 治療前 253.8±84.5 169.2±41.4 206.7±70.9治療后 218.5±71.4 124.0±33.6 135.0±51.4 C IV（μg/L）97.3±32.942.0±20.0①②103.2±29.244.6±22.2①99.4±31.164.8±23.5 TIMP-2（ng/ml） HYP（μg/ml）108.7±60.6 182.8±28.754.3±27.4①② 116.7±17.6①②103.5±62.1 178.4±32.157.1±24.5① 121.5±18.0①98.7±64.2 172.8±30.676.3±32.4 154.9±25.8

三、不良反應 安琺特組和復方鱉甲軟肝片組患者治療過程中未見明顯不良反應，患者耐受性好。治療期間及停藥后查血、尿常規(guī)及腎功能均未見明顯異常。

討 論

近年來，國內(nèi)外致力于研究無創(chuàng)性肝纖維化的檢查及其評估方法，發(fā)現(xiàn)臨床、生化、影像和綜合評判具有重要的參考價值[5，6]。

復方鱉甲軟肝片的主要成分為鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中草藥，已廣泛用于臨床抗肝纖維化的治療[7]。安琺特片含有小分子多肽、維生素、肌醇等多種物質(zhì)。動物實驗表明[8]，安琺特片和復方鱉甲軟肝片均具有抗肝纖維化作用。目前，安琺特片已應用于臨床抗肝纖維化治療[9]，作用機制為其含有的小分子多肽中有某種細胞因子，通過細胞因子間的拮抗效應，抑制星狀細胞的活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原的合成，抑制纖維化的形成。

本研究觀察了安琺特片治療慢性乙型肝炎患者的療效，結(jié)果顯示安琺特治療患者治療后肝功能指標、肝纖維化指標均較對照組明顯改善。有研究證實：血清TIMP-2在診斷肝纖維化的程度上較HA、LN、CIV和PCIII具有更高的可靠性及有效性[10]，其受肝臟炎癥和患者年齡等因素的影響較小。HYP是膠原蛋白所特有的氨基酸，測定HYP含量可明確膠原總體水平，用于評定纖維化病變程度。本研究進一步觀察了安琺特片治療對血清TIMP-2及HYP水平的影響，結(jié)果顯示，安琺特組較對照組顯著降低了慢性乙型肝炎患者血清TIMP-2及HYP水平，提示安琺特片能有效地降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。

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[2]錢紹誠.肝纖維化的可逆性[J].中華消化雜志，1995，15（5）：251.

[3]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病分會.病毒性肝炎防治方案 [J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：324-329.

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[5]中華醫(yī)學會肝臟病學分會肝纖維化學組.肝纖維化診斷及療效評估共識 [J].中華肝臟病雜志，2002，10（5）：327-328.

[6]孔憲濤.肝纖維化的早期診斷 [J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：241-242

[7]周光德，李文淑，趙景民，等.復方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機制的臨床病理研究 [J].解放軍醫(yī)學雜志，2004，29（7）：563-564.

[8]蔡衛(wèi)民，陶君，張彬彬，等.復方牛胎肝提取物片抗肝纖維化的實驗研究[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12（8）：499.

[9]李謙，張玉杰，施光峰，等.復方牛胎肝提取物片治療肝纖維化的多中心研究 [J].中華肝臟病雜志，2007，15（10）：749-752.

[10]李宜，朱傳龍，高人燾，等.血清TIMP-2水平對肝纖維化診斷價值的研究 [J].實用肝臟病雜志，2009，12（1）：25-27.