錢燕妮 綜述 趙守琴 審校

耳硬化癥的病因及治療

錢燕妮1綜述 趙守琴1審校

耳硬化癥（otosclerosis）又名耳海綿化癥（otospongiosis），是一種以原發(fā)性迷路包囊骨海綿樣變性為病理特征的內耳疾病。其顳骨病理特征為骨迷路包囊灶性骨質吸收，髓腔擴大，血管增多，呈海綿樣變，破骨、成骨現(xiàn)象可同時存在［1］。臨床耳硬化癥的發(fā)病率隨種族和地區(qū)不同而有所不同。白種人的發(fā)病率最高，為0.3%～0.5%，黃種人則被認為是此病的低發(fā)種族［2］。然而，組織學上耳硬化癥的發(fā)病率遠比臨床的發(fā)病率高，約為2.5%［3］。本病的男女發(fā)病率之比為1：1.85，高發(fā)年齡為20～50歲，高峰在30～40歲之間。因病變侵犯的部位和范圍不同，臨床特征可表現(xiàn)為隱匿型、傳導性聾、感音神經性聾及混合性聾，部分伴有眩暈癥狀［1］。

1 病因

耳硬化癥的病因迄今尚未完全明確，主要有以下幾方面因素：遺傳學、內分泌學、病毒感染、免疫因素、酶學說等。

1.1 遺傳因素 耳硬化癥通常發(fā)生在一些特定的家系中，所以遺傳因素被認為與其發(fā)病有關聯(lián)。張素珍等［4］對13名有家族史的耳硬化癥患者進行家系分析，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡相近似，85%在20～30歲之間，同一家系中先罹患耳的側別相同，聽力損失的程度和類型相似，顯微手術見同一家系中鐙骨足板病變類型完全一致，雖然未進一步定位相關基因位點，但這一結果也體現(xiàn)了遺傳因素與本病有關。

目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)個與耳硬化癥發(fā)病相關的基因位點。Tomek等［5］對印度一個耳硬化癥大家系進行研究，運用了分布在基因組上的全部標記物對該家系進行基因連鎖分析，結果顯示位于染色體15q25－q26區(qū)域內的一個14.5 c M（centimorgan）片斷與該家系發(fā)病有關，這是與耳硬化癥相關的第一個基因位點，被命名為OTSC1。2001年Van Den等對比利時的一個耳硬化癥家系進行研究，在排除了已知的15號染色體上的位點后，明確了第二個基因位點OTSC2，它位于染色體7q34－q36區(qū)域，是一個16.0 c M的片斷。2002年Van Den Bogaert等又研究了另外九個家系（七個為比利時家系，兩個為荷蘭家系），其中共有53人發(fā)病，20人正常，基因連鎖分析結果顯示其中兩個家系為OTSC2，而其余七個家系均排除了OTSC1和OTSC2，認為至少有3個基因位點與本病有關［6］。Chen等［7］對塞浦路斯一個耳硬化癥家系進行研究，在排除了已知的OTSC1和OTSC2后，發(fā)現(xiàn)了第三個基因位點OTSC3，它位于染色體6p21.3－p22.3區(qū)域，是一個17.4 c M的片斷，該基因位點包含了部分HLA區(qū)域。2004年Van Den等［8］通過對荷蘭一個耳硬化癥家系研究發(fā)現(xiàn)了第五個基因位點OTSC5，它位于染色體3q22－q24區(qū)域，是一個15.5 c M的片斷，同時，該學者還提到第四個基因位點OTSC4，早已被人類基因組命名委員會（human genome organisation nomenclature committee，HUGO）預留，由于相應的基因還未被克隆出來，所以一直未公開。此后Brownstein等［9］通過對以色列一個耳硬化癥家系的研究才明確OTSC4位于染色體16q21－q23.2區(qū)域，是一個10.5 c M的片斷，它包含了幾個與免疫系統(tǒng)和骨組織內穩(wěn)態(tài)有關的基因。Thys等［10］通過對希臘一個耳硬化癥家系的研究，發(fā)現(xiàn)了第七個基因位點OTSC7，它位于6q13－q16.1區(qū)域，是一個13.4 c M的片斷。此外，HUGO已經報告了第六個基因位點OTSC6，但是相關的連鎖研究還未發(fā)表。

1.2 內分泌因素 由于耳硬化癥多發(fā)于女性，且妊娠與絕經能激發(fā)并加重病情，故長期以來內分泌因素被認為與耳硬化癥有關。William等［11］對已進行鐙骨足板切除術女性患者的臨床資料進行回顧性分析，將所有患者分為妊娠組（曾經妊娠的患者）和非妊娠組（不曾妊娠的患者），檢測術前和術后的氣骨導聽閾及言語識別率，對兩組數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析后發(fā)現(xiàn)，妊娠組的平均氣骨導聽閾不比非妊娠組差，相反，妊娠組術前和術后的平均骨氣導聽閾較非妊娠組好，兩組之間的言語識別率無統(tǒng)計學差異，此外在妊娠組內妊娠次數(shù)與聽力損失之間無顯著相關性，哺乳與聽力損失之間也無相關性。因此妊娠是否是耳硬化癥的病因之一及其如何影響聽力還有待進一步研究。

此外，甲狀旁腺功能異常導致的鈣磷代謝異常也被認為是耳硬化癥的致病因素之一。1979年Jensen等為證實這一學說，測量了63例耳硬化癥患者骨中的無機物成分和血中鈣、磷的水平，結果發(fā)現(xiàn)耳硬化癥患者血中鈣、磷和堿性磷酸酶的水平及骨中的無機物成分減少［12］。

1.3 病毒感染 1986年，Mckenna等在耳硬化癥病灶的成骨細胞中，特別是在耳硬化病變的吸收區(qū)域觀察到形態(tài)很象副粘病毒核衣殼的絲狀結構，隨后的免疫組化研究顯示為麻疹病毒核衣殼和融合蛋白。1988年，Arnold等用免疫組織化學方法研究耳硬化癥患者的鐙骨足板，發(fā)現(xiàn)足板中骨細胞、軟骨細胞、破骨細胞和結締組織中有抗流行性腮腺炎、麻疹、風疹病毒的抗原，故認為耳硬化癥可能為上述病毒感染所啟動的骨迷路包囊的炎性血管反應或慢性炎癥。Tamas等［13］在耳硬化癥患者的鐙骨足板組織中發(fā)現(xiàn)麻疹病毒。麻疹病毒感染在耳硬化癥發(fā)生機制中可能是一個很重要的外界刺激因素，通過離體PCR方法可以從耳硬化癥組織中提取到麻疹病毒RNA，并且耳硬化癥患者其耳蝸外淋巴液中的抗麻疹病毒抗體水平高于血清中的水平［14］。2000年，Niedermeyer等［15］研究了上百例耳硬化癥患者，發(fā)現(xiàn)74%曾經感染過麻疹病毒，18%曾接種過麻疹病毒疫苗，所有病例采用ELISA法測定血清麻疹病毒抗體，結果抗麻疹病毒IgG滴度范圍在1：2 000～1：10 000，抗麻疹病毒Ig M抗體均為陰性，對所獲標本采用RT－PCR技術檢測麻疹病毒RNA，83%的樣本顯示陽性結果。耳硬化癥病灶與內耳淋巴液接觸密切，故有理由推測硬化灶的抗原可能脫落到外淋巴液中到達內淋巴囊激發(fā)體液免疫反應，刺激內耳免疫系統(tǒng)產生抗體。但麻疹病毒導致耳硬化癥的具體機制仍不清楚。

1.4 免疫因素 1992年，Reshetnikov等［16］在耳硬化癥患者的耳蝸外淋巴液中測量出高水平的II型膠原抗體。Bujia等［17］通過酶聯(lián)免疫吸附試驗的方法也測到耳硬化癥患者的II、IX、XI型膠原抗體的水平升高。然而，1988年Solvsten等發(fā)現(xiàn)耳硬化癥患者和對照組之間的抗體水平并無區(qū)別。動物實驗中也未在耳硬化癥的病變顳骨中發(fā)現(xiàn)II型膠原自身免疫反應的組織學證據(jù)［18］。因此，免疫因素與耳硬化癥之間的關系有待更進一步的研究。

1.5 酶學說 耳硬化癥的病理特點是局部骨質改變，在其成骨及破骨過程中有許多酶參與，一些研究也表明酶與耳硬化癥之間存在一定的聯(lián)系，如Ribari等［19］認為蛋白水解酶在耳硬化癥骨重建過程中有著重要的作用，但是酶類是否是耳硬化癥的始動因素仍有待研究。

2 治療

2.1 手術治療 耳硬化癥目前以手術治療為主，但并非所有的耳硬化癥患者都能通過手術提高聽力。早在1876年Kessel通過鼓膜切開和耳道部分骨壁切除行鐙骨撼動術，之后有學者相繼報道了手術效果。1938年Lempert一期內耳開窗術成功。1952年Rosen利用Lempert耳內進路作鐙骨撼動術也獲得成功。但該術式也有局限性，術后鐙骨可能再次固定且有些鐙骨難以撼動［1］。1956年Shea完成了首例現(xiàn)代鐙骨底板切除術，或稱大孔開窗技術，從而帶來了耳硬化癥治療的革命性進步，但此后的臨床應用中逐漸發(fā)現(xiàn)這種術式可對內耳造成一定程度的損害，術后高頻骨導聽閾可有所下降，且遠期聽力會進一步下降。1962年Shea又報道了應用Teflon活塞配合小孔開窗技術治療耳硬化癥。1978年Fisch對Shea的小窗技術進行了改良，取得了良好的療效［20］。1980年Perkins將氬激光用于小孔開窗術。自氬激光首次用于鐙骨手術后，其它激光系統(tǒng)也逐漸應用于臨床，目的是為了減小內耳的損傷，事實上，鐙骨手術中感音神經性聽力下降的主要原因是術中處理鐙骨底板時對迷路造成的損傷，尤其是前庭窗龕偏窄或鐙骨底板浮動時，而激光的應用能精確地控制術中的操作，提高了手術效果并減少了并發(fā)癥，這也促進了小孔開窗術的普及［21］。1995年Schonfeld［22］應用CO2激光進行鐙骨手術并找到了該手術所需的關鍵參數(shù)。人工鐙骨手術中應用激光技術，可行鐙骨底板開窗術、處理鐙骨肌腱與鐙骨上結構。隨著激光技術在人工鐙骨手術中的應用，鐙骨手術術后的效果明顯提高。目前CO2激光輔助人工鐙骨技術已經成為歐美國家鐙骨手術的主流。各種手術術式在治療耳硬化癥方面均有較好的療效，可明顯改善術后聽力，其中足板小孔開窗術在改善聽力及減少術后高頻聽力損失和眩暈方面具有明顯優(yōu)勢，是治療耳硬化癥較理想的術式［23］。目前，有關重度聽力損失的晚期耳硬化癥患者的治療及療效的報道較少。有學者認為此類患者不宜行鐙骨手術，并建議佩戴助聽器或行人工耳蝸植入來提高此類患者的聽力［24］。Calmels等［25］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，人工耳蝸植入患者無論在主觀感覺上還是客觀檢查的結果都比鐙骨手術患者的好。Zaki等［26］觀察到鐙骨手術能提高此類患者的聽力。故當患者耳蝸功能尚可時，應首選鐙骨手術，當鐙骨手術無效時，則考慮人工耳蝸植入。

2.2 非手術治療

2.2.1 氟化鈉 1994年Vartiainen等對280例耳硬化癥患者進行氟化鈉治療，隨訪后發(fā)現(xiàn)行鐙骨手術的耳硬化癥患者中飲用低氟水的患者的聽閾與飲用含氟正常的水的患者的聽閾無顯著性差異，而未行手術治療的患者中飲用低氟水的患者的聽閾與飲用含氟正常的水的患者的聽閾有顯著性差異，因此得出飲用水中氟含量對未行手術治療的耳硬化癥患者有影響，而不會對手術后的耳硬化癥患者有顯著影響的結論［27］。體現(xiàn)了耳硬化癥的發(fā)生與地區(qū)飲用水中的含氟量相關，故氟化鈉可以用于該病的治療。耳硬化癥是一種局部骨組織代謝異常的疾病，Alexis等［28］研究后認為氟化鈉可以有效地抑制其代謝過程中相關的酶類，從而達到治療的效果。此外，二磷酸鹽類藥物也能用于該病的治療，它能作用于破骨細胞從而降低破骨細胞的活性，達到治療目的［29］。

2.2.2 助聽器 對于不適合進行鐙骨手術治療的患者均可嘗試佩戴助聽器，除了傳統(tǒng)助聽器以外，植入式助聽器（如骨錨式助聽器、振動聲橋）也可以幫助耳硬化癥患者達到一定的實用聽力，便于進行日常交流。Lawrence［30］將骨錨式助聽器植入40例聽力損失患者，其中部分為耳硬化癥患者，其植入后的聽力較植入前大有改善。Dumon認為在耳硬化癥患者行鐙骨足板造孔術的同時配合中耳振動聲橋的植入不僅可以減小骨氣導差還能使骨導聲音得到更高的增益［31］。綜上所述，耳硬化癥的病因與許多因素有關，但并無定論，其治療除手術外可供選擇的方法并不多，其病因、發(fā)病機制及更好的治療措施等都有待進一步深入研究。

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（2009－06－24收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006－7299.2010.04.030

R764.32

A

1006－7299（2010）04－0404－04

1 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）