曹連杰 綜述 余力生 李興啟 審校

感音神經(jīng)性聾高頻聽力易損機(jī)制

曹連杰1綜述 余力生1李興啟2審校

感音神經(jīng)性聾是臨床常見的疾病，包括噪聲性聾、老年性聾、藥物性聾、突發(fā)性聾等。感音神經(jīng)性聾多以高頻聽力損失為主要表現(xiàn)，或由高頻聽力下降開始（Cole，1988；Murphy，1991）。以往人們對高頻聽力損失的認(rèn)識比較局限，為何感音神經(jīng)性聾高頻聽力比低頻更容易受損，并沒有明確的結(jié)論，本文就感音神經(jīng)性聾高頻聽力損失的原因和機(jī)理做一綜述，以期為采取合適的預(yù)防和治療方案提供依據(jù)。

1 耳蝸毛細(xì)胞受損的特點(diǎn)

根據(jù)Bekesy行波學(xué)說，聲波在基底膜上傳遞，高頻區(qū)在蝸底，低頻的最大振幅區(qū)在蝸頂。因此耳蝸底回的病變表現(xiàn)出高頻聽力損失，蝸頂病變與低頻聽力損失一致（董民聲，1994）。付勇等研究發(fā)現(xiàn)［1］，強(qiáng)噪聲暴露后，耳蝸病變主要表現(xiàn)在外毛細(xì)胞，各回基底膜中毛細(xì)胞損傷以底回末段損傷最重，3排外毛細(xì)胞均出現(xiàn)細(xì)胞損傷性的表現(xiàn)。推測是因?yàn)槎伒谆丶暗诙氐幕啄の灰品茸畲螅莻髦炼亙?nèi)液體脈沖波的集中作用點(diǎn)，且該段蝸管狹窄，血供較差，故此區(qū)域較早出現(xiàn)散在的毛細(xì)胞消失。在3排外毛細(xì)胞中，又以第三排外毛細(xì)胞的形態(tài)學(xué)異常及細(xì)胞的缺失較重，這可能因?yàn)榈谌磐饷?xì)胞位于基底膜的中心部位，震動時(shí)該處位移幅度最大，因此損傷最早、最重；內(nèi)毛細(xì)胞位于耳蝸基底膜內(nèi)側(cè)，靠近骨螺旋板，振動幅度最小，不易受到損傷。當(dāng)外毛細(xì)胞及支持細(xì)胞受累后，才逐漸出現(xiàn)內(nèi)毛細(xì)胞的損傷?？梢姰?dāng)毛細(xì)胞受損時(shí)，首先以耳蝸底回的外毛細(xì)胞損傷為著，相對應(yīng)的，高頻聽力損失明顯。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)胞是耳毒性藥物的主要靶目標(biāo)，氨基糖苷類藥物與鉑類藥物引起的耳蝸毛細(xì)胞損害模式總是由耳蝸底回的外毛細(xì)胞開始逐漸向耳蝸頂回發(fā)展，外毛細(xì)胞的損傷也總是先于內(nèi)毛細(xì)胞，內(nèi)毛細(xì)胞的破壞也是遵循從底回到頂回的發(fā)展，推測這可能與細(xì)胞膜上藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（drug transporter）的分布和活動有關(guān)。因此，藥物性聾首先發(fā)生外毛細(xì)胞的功能障礙，并伴有高頻聽力損失。隨著內(nèi)外毛細(xì)胞的損傷范圍擴(kuò)大，低頻聽力隨之也會受到影響［2～4］。

2 氧自由基中毒學(xué)說與抗氧化酶分布特點(diǎn)

2.1 氧自由基與抗氧化物 研究證實(shí)氧自由基是耳蝸損傷的重要介質(zhì)。如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH－Px）等，機(jī)體的抗氧化防御體系包括內(nèi)源性抗氧化酶和非酶性防御體系，即抗氧化劑（包括內(nèi)源性和外源性）。有試驗(yàn)驗(yàn)證，抗氧化酶、抗氧化劑都能夠在自由基損傷過程中通過穩(wěn)定細(xì)胞膜、清除氧自由基和抑制脂質(zhì)過氧化起到一定保護(hù)作用［5］。

噪聲性聾［6］、老年性聾［7］、耳蝸局部缺血、缺氧損傷［8］、藥物性聾［9］等均與氧自由基的產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)的損耗有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明在噪聲暴露后，耳蝸內(nèi)的GSH、CAT等抗氧化物水平會相應(yīng)升高，能夠?qū)υ肼曉斐傻穆犃p失起到保護(hù)作用［10］，而加入外源性谷胱甘肽單乙基酯（GEE）和苯異丙腺苷（R－PIA）后，能通過上調(diào)GSH、SOD、CAT等抗氧化物水平，對噪聲性聽力損失起到一定保護(hù)作用［11］。慶大霉素可與鐵螯合催化從而產(chǎn)生自由基，而水楊酸作為金屬螯合劑和氧自由基清除劑，能夠?qū)Χ拘援a(chǎn)生一定保護(hù)作用［12］。由此可見，無論是清除氧自由基還是阻斷氧自由基的生成，均能減輕聽力的損失。

2.2 抗氧化物的分布 Sha等［13］研究發(fā)現(xiàn)耳蝸基底部毛細(xì)胞比頂部毛細(xì)胞更易受到藥物損傷，并通過實(shí)驗(yàn)證明，這種對損傷程度不同的耐受性是由于毛細(xì)胞對氧自由基易感性不同而造成的?；撞康拿?xì)胞易感性更強(qiáng)，更易受到自由基損傷而發(fā)生凋亡，因此高頻聽力亦容易受到損失。研究結(jié)果還表明，耳蝸基底部外毛細(xì)胞的生存能力低于頂部，這與基底部存在的天然抗氧化劑GSH水平明顯低于頂部有關(guān)，頂部GSH水平高于底部25%［13］。因此，從氧自由基學(xué)說考慮，高頻聽力易受損的主要原因在于耳蝸底回抗氧化能力（即抗氧化物分布）低于耳蝸頂回。

3 鈣超載學(xué)說與鈣通道分布特點(diǎn)

3.1 鈣超載學(xué)說 耳蝸毛細(xì)胞換能過程需外淋巴液中正常的鈣離子濃度作為必要條件［14］。在噪聲、缺氧、藥物中毒等病理狀態(tài)下鈣平衡失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起細(xì)胞損傷［15］。噪聲能夠使外毛細(xì)胞L－型鈣通道的通透性增加，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2＋濃度過度升高，減弱了外毛細(xì)胞的能動性，使其聲機(jī)械電轉(zhuǎn)換過程發(fā)生病理變化（Han DY，1994），并且對內(nèi)毛細(xì)胞的驅(qū)動效應(yīng)降低，引起內(nèi)毛細(xì)胞的靈敏度下降［16］。氨基糖苷類藥物能夠直接作用于細(xì)胞膜，使其對Ca2＋通透性增加，進(jìn)入胞內(nèi)的Ca2＋增多，造成胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而使毛細(xì)胞造成損傷［17，18］。鈣通道阻滯劑能夠作用于鈣通道，阻斷Ca2＋內(nèi)流入胞內(nèi)，減輕胞內(nèi)鈣超載，從而減少了毛細(xì)胞損傷，對聽力起到一定的保護(hù)作用［19，20］。這進(jìn)一步證明了耳蝸毛細(xì)胞損傷的鈣超載學(xué)說是成立的。

3.2 鈣通道分布特點(diǎn) 電壓依賴性鈣通道普遍存在于各種組織中，是鈣內(nèi)流的主要途徑。耳蝸內(nèi)至少有2種以上的鈣通道，其中以L型鈣通道為主要類型，鈣離子通過毛細(xì)胞鈣通道進(jìn)入細(xì)胞，在內(nèi)耳機(jī)－電換能和頻率調(diào)諧中起重要的調(diào)節(jié)作用［21］。當(dāng)各種因素引起細(xì)胞膜的去極化時(shí)，激活電壓依賴型鈣通道，間接引起Ca2＋內(nèi)流。鈣通道過度激活可引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而引起一系列毒性反應(yīng)，導(dǎo)致耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞下傳入神經(jīng)樹突末梢的空泡樣變［16］。有研究表明，L型鈣通道密度從低頻區(qū)（第4回）向高頻區(qū)（第2回）逐漸增加，而同一回外毛細(xì)胞內(nèi)部L型鈣通道密度并無明顯差別；并指出噪聲刺激后離體外毛細(xì)胞胞內(nèi)游離鈣濃度提高［22］。Oshima等［23］發(fā)現(xiàn)，去極化后，外毛細(xì)胞頂區(qū)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加的幅度小于底區(qū)，并認(rèn)為頂區(qū)的這種現(xiàn)象可能與該區(qū)的L型鈣通道相對缺乏有關(guān)。隨著鈣通道數(shù)量增加，受噪聲刺激后鈣通道開放的數(shù)量亦較多，可通過鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋更多，導(dǎo)致胞內(nèi)游離鈣離子底回高于頂回，故底回毛細(xì)胞更易形成鈣超載，從而受到損傷。這可能也是高頻聽力易受損的原因之一。

4 耳蝸傳出通路的保護(hù)作用與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)分布特點(diǎn)

4.1 乙酰膽堿的作用與分布 乙酰膽堿（Ach）是內(nèi)側(cè)耳蝸橄欖核（MOC）系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)。MOC興奮時(shí)，乙酰膽堿自傳出神經(jīng)末梢的囊泡內(nèi)釋放到突觸間隙，與外毛細(xì)胞底部突觸后膜上的乙酰膽堿受體相結(jié)合，從而激活突觸后膜的Ca2＋依賴型K＋通道，引起細(xì)胞內(nèi)K＋外流，突觸后膜超極化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，使外毛細(xì)胞活動性降低，從而改變外毛細(xì)胞的機(jī)械特性和聽覺傳入活動［24］。

藥物性聾的發(fā)生，可能是由于藥物與乙酰膽堿受體結(jié)合，阻礙了乙酰膽堿與受體的正常結(jié)合，從而減弱了傳出神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，使外毛細(xì)胞受到損傷。有研究表明，氨基糖苷類抗生素能抑制膽堿能受體，使Ca2＋內(nèi)流，從而影響外毛細(xì)胞細(xì)胞膜上的乙酰膽堿誘發(fā)的K＋電流，進(jìn)而影響MOC傳出神經(jīng)系統(tǒng)的興奮傳導(dǎo)［25］。有實(shí)驗(yàn)觀察表明條件化噪聲對其有一定的保護(hù)作用，可能由于其能改變毛細(xì)胞的生化、代謝進(jìn)而增強(qiáng)了毛細(xì)胞的堅(jiān)韌性［26，27］，還可能與其刺激對側(cè)橄欖耳蝸束使乙酰膽堿釋放增多，抑制外毛細(xì)胞主動機(jī)制有關(guān)。

免疫組織化學(xué)染色顯示，耳蝸中乙酰膽堿能神經(jīng)纖維的分布由耳蝸底回向頂回遞減。由此推測，乙酰膽堿可能在高頻聲刺激時(shí)發(fā)揮更重要的作用［28］。

4.2 γ－氨基丁酸的作用與分布 γ－氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)典型的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其抑制作用要強(qiáng)于乙酰膽堿，它在耳蝸系統(tǒng)中也有表達(dá)，主要分布于耳蝸傳出系統(tǒng)，對噪聲能夠起到一定保護(hù)作用。Fex（1986）及Eybalin等［29］均證明了在豚鼠耳蝸內(nèi)GABA陽性神經(jīng)纖維主要密集于耳蝸第3回和頂回?？拙S佳等［30］研究也表明人耳蝸內(nèi)頂回的柯替器內(nèi)呈GABA陽性的神經(jīng)纖維較底回豐富。由此可以認(rèn)為在耳蝸頂部的GABA分布較底部更多，對噪聲刺激有更強(qiáng)的抑制作用，因此對頂部的毛細(xì)胞保護(hù)作用更明顯，使之不易受到損傷，而底部的毛細(xì)胞相對較易受到損傷，這可能也是高頻聽力易受損失的又一個(gè)原因。

5 耳蝸傳入通路與多巴胺分布特點(diǎn)

解剖學(xué)證明，95%的耳蝸傳入神經(jīng)纖維與內(nèi)毛細(xì)胞形成突觸聯(lián)接，因此可以推測，有95%以上信息傳入是靠內(nèi)毛細(xì)胞及傳入突觸復(fù)合體來完成的。外側(cè)耳蝸橄欖核（LOC）與耳蝸傳入神經(jīng)纖維形成突觸聯(lián)接。多巴胺是內(nèi)毛細(xì)胞下突觸復(fù)合體中一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由外側(cè)橄欖耳蝸束釋放進(jìn)入復(fù)合體，并對聽覺傳入通路進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。研究表明，多巴胺是一種抑制性LOC神經(jīng)遞質(zhì)，對聲音刺激下的神經(jīng)反應(yīng)起著調(diào)控作用［31］。

Mulders等［32］以豚鼠為研究對象，用形態(tài)學(xué)的方法證明了多巴胺能神經(jīng)元在LOC中并不是均一分布的，而是集中分布在LOC中部的高頻區(qū)域。用免疫熒光法觀察耳蝸切片顯示多巴胺能神經(jīng)元主要分布在耳蝸的基底回和第二回，而越向頂回分布越少。有研究也表明，多巴胺對聽覺傳入通路的抑制作用具有頻率選擇性，對高頻神經(jīng)纖維的抑制作用較強(qiáng)，對低頻神經(jīng)纖維的抑制作用較弱［33］。這些似乎說明多巴胺的負(fù)反饋抑制作用具有天然的生物學(xué)保護(hù)意義。既然如此，為什么諸多感音神經(jīng)性聾仍以高頻聽力損失為主呢？考慮可能原因之一是在耳蝸高頻區(qū)即基底回，盡管多巴胺分布較多，對高頻聽力損失起到了一定的保護(hù)作用，但除了多巴胺以外，外側(cè)橄欖耳蝸束還釋放乙酰膽堿（Ach）、γ－氨基丁酸（GABA）、降鈣素相關(guān)肽（CGRP）和腦啡肽（Enk）等多種神經(jīng)遞質(zhì)與多巴胺共存［16］，多巴胺是單獨(dú)起作用還是與上述各種神經(jīng)遞質(zhì)共同起作用還有待進(jìn)一步探討。二是諸多感音神經(jīng)性聾首先且主要損傷外毛細(xì)胞，正常狀態(tài)下外毛細(xì)胞的主動機(jī)制調(diào)節(jié)了內(nèi)毛細(xì)胞及傳入纖維的靈敏度和頻率選擇性，所以當(dāng)耳蝸底回外毛細(xì)胞損傷時(shí)，盡管內(nèi)毛細(xì)胞及傳入突觸完整，仍然改變不了高頻聽力損失的表現(xiàn)。

綜上所述，常見感音神經(jīng)性聾高頻聽力易損，可能與耳蝸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、毛細(xì)胞受損特點(diǎn)、抗氧化物、鈣通道及耳蝸內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)在耳蝸各回中的不同有關(guān)，是一系列原因共同作用的結(jié)果。對這些機(jī)理的研究將為各種感音神經(jīng)性聾的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

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（2009－11－11收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006－7299.2010.04.029

R764.43＋1

A

1006－7299（2010）04－0401－04

1 北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（北京 100044）； 2 中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉研究所