陳水平（廣東韶關市第一人民醫(yī)院，韶關市 512000）

在呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療中，抗感染藥物和支氣管舒張藥物作為呼吸科醫(yī)師手中不可缺少的兩大法寶，可將其比作呼吸內科醫(yī)師手中的無形手術刀。其中，左氧氟沙星和茶堿就是目前臨床最常用的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物。隨著這2種藥物在臨床應用的日益廣泛，有關它們各自的不良反應報道也越來越多；但有關這2種藥物聯(lián)用導致的嚴重不良反應則較少報道。本文分析不合理聯(lián)用較大劑量左氧氟沙星片和茶堿緩釋片，出現(xiàn)1例患者嚴重精神異常癥狀的病例資料，從臨床藥師的角度總結其不良反應特點并對合理聯(lián)用喹諾酮類和茶堿類藥物提出一些建議。

1 臨床資料

患者女性，78歲，13年前無明顯誘因地出現(xiàn)咳嗽、咳痰，睡前及晨起時加重，痰多為白色黏痰，發(fā)病后經當?shù)蒯t(yī)院抗感染等治療后病情好轉，但此后反復發(fā)作，且多發(fā)于氣候突變及寒冷季節(jié)，每年發(fā)病時間持續(xù)3個月以上，曾多次于當?shù)蒯t(yī)院診治，診斷為慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫、抗感染治療后病情可好轉。2004年12月31日到南方醫(yī)院治療，診斷為慢性支氣管炎急性發(fā)作、阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病（失代償期）、Ⅱ型呼吸衰竭、肺性腦病，予以抗感染、改善心功能、支持、對癥處理后好轉出院，出院后服用地高辛片、安體舒通片、氯化鉀緩釋片、茶堿緩釋片等藥物治療。

2009年10月25日，患者受涼后咳嗽加重，伴咳黃綠色黏痰，痰較難咳出，并伴發(fā)熱（38℃）、頭痛，10月27日起，自行服用左氧氟沙星片（哈藥集團制藥總廠，每片0.1 g）、頭孢克洛膠囊（禮來蘇州制藥有限公司，每粒0.25 g）、茶堿緩釋片（廣東邁特興華制藥廠有限公司，每片0.1 g）后，咳嗽、咳痰癥狀稍緩解；10月28日起，患者出現(xiàn)幻覺、胡言亂語，不認家人、打人及企圖自殺等精神異常行為。2009年10月31日，急診查胸片提示：慢性支氣管炎并感染、肺氣腫，考慮肺源性心臟??；頭顱CT提示：腦白質變性，未見明顯出血或梗死；心電圖提示：竇性心律，完全性右束支傳導阻滯；腦電圖提示：不正常腦電圖；血氣分析：pH＝7.490，PO2為11.80 kPa（1 mmHg＝133.32 Pa），PCO2為4.58 kPa；血常規(guī)：白細胞（WBC）為11.64 g·L－1，中性粒細胞比例為90.2%。急診以“神志改變查因（肺性腦病待排）、慢性阻塞性肺病急性加重期、慢性肺源性心臟病”收入呼吸科住院。

入院查體：心率每分鐘82次，呼吸每分鐘24次，血壓120/64 mmHg；神志清楚，激動煩躁，胡言亂語，有攻擊行為；桶狀胸，肋間隙增寬，呼吸運動減弱，雙肺呼吸音稍弱，雙肺未聞及干濕性音；心律整齊，心音正常，心率每分鐘82次，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音；雙下肢無凹陷性水腫。入院后穿刺取腦脊液檢查提示：腦脊液常規(guī)、生化各項指標未見異常。初步診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期、精神異常查因、慢性肺源性心臟病。根據血氣結果判斷排除肺性腦病的可能，病毒性腦炎不能排除。

10月31日入院后，停用所有患者自服藥物，臨時靜脈注射給予咪達唑侖、口服奧氮平片對癥處理，并靜脈給予美羅培南、更昔洛韋抗感染；11月1日起，靜脈給予多索茶堿、地塞米松并吸入復方異丙托溴銨霧化液和布地奈德混懸液解痙平喘，口服雷貝拉唑片預防消化性潰瘍。11月2日起，咳嗽明顯減少，無咳痰，無發(fā)熱，無氣促、呼吸困難等不適，精神異常行為癥狀消失，直至11月6日，患者出院未再出現(xiàn)精神異常癥狀。

2 分析與討論

茶堿類藥物除了對呼吸道平滑肌有直接松弛作用外，還有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌以及抗炎等作用，其增強膈肌收縮力的作用在膈肌收縮無力時尤其顯著，因此有助于改善呼吸功能，這是其它類型的支氣管舒張劑所不具備的作用。但其缺點是安全范圍小、治療指數(shù)窄、體內消除速率個體差異性較大，且易受其它聯(lián)用藥物的干擾，使用不當易引起嚴重的不良反應，甚至危及生命。左氧氟沙星為第3代喹諾酮類藥物氧氟沙星的左旋異構體純化物，其活性為氧氟沙星的2倍，具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，近年來被廣泛應用于臨床呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染性疾病的治療，但其致中樞神經系統(tǒng)不良反應的報道也越來越多見[1]。

頭孢克洛與茶堿聯(lián)用可導致茶堿血清濃度增加，二者聯(lián)用時可能需要減少茶堿的用量[2]。左氧氟沙星與茶堿聯(lián)用時，左氧氟沙星可能導致茶堿的血濃度增高[3]，故聯(lián)用時應相應減少茶堿的用量。茶堿對左氧氟沙星的吸收無明顯影響[4]。

頭孢克洛、左氧氟沙星、茶堿3藥聯(lián)用時發(fā)生率最高的不良反應為胃腸道不適，例如腹痛、惡心、嘔吐癥狀等，其次為中樞神經系統(tǒng)的癥狀。因這3種藥物都有一定的胃腸道不良反應，而中樞神經系統(tǒng)興奮的不良反應則只有左氧氟沙星和茶堿較多見，頭孢克洛極罕見中樞神經興奮不良反應[5～7]。由于左氧氟沙星和頭孢克洛均可能導致茶堿的血清濃度升高，患者應用左氧氟沙星和茶堿的劑量又較大，左氧氟沙星達到每天0.9 g的劑量，超出了正常的劑量范圍，同時患者高齡且合并有慢性阻塞性肺疾病和肺心病，茶堿的代謝速度較慢，因此出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)不良反應的危險性大大增加，故2藥聯(lián)用時應減少劑量并監(jiān)測茶堿的血藥濃度。由于未見有關頭孢克洛致精神異常不良反應的文獻報道，故不考慮其引起精神異常不良反應的可能。另外，該患者入院1 d后又繼續(xù)靜脈給予茶堿類藥物作舒張支氣管治療，但精神異常癥狀逐漸好轉并在第2天即消失，且直至出院未見再次發(fā)作，故由此推斷，患者入院前出現(xiàn)精神異常癥狀的主要原因為左氧氟沙星劑量過大且合并應用了茶堿類藥物，最終由于2藥中樞神經系統(tǒng)不良反應相互疊加而出現(xiàn)明顯的癥狀。

3 合理用藥建議

3.1 臨床聯(lián)用抗菌藥物和茶堿類藥物

臨床聯(lián)用抗菌藥物和茶堿類藥物時，抗菌治療應盡量避免選用喹諾酮類藥物，確須選用時，2藥均應按最小的有效治療劑量用藥。茶堿類藥物開始應用時宜從較小劑量開始，且開始治療前應事先告知患者或家屬可能發(fā)生的不良反應并囑其密切觀察。一旦出現(xiàn)不良反應的癥狀應立即停藥并報告主管醫(yī)師，若為門診患者，應帶齊所有相關用藥資料及時到醫(yī)院就診，告訴接診醫(yī)師完整的用藥及不良反應發(fā)生過程，由醫(yī)師根據病情重新調整治療用藥并給予必要的對癥處理。

3.2 特殊人群用藥

腎功能或肝功能不全患者、心力衰竭患者、持續(xù)發(fā)熱患者、55歲以上的老人和新生兒體內茶堿的代謝速度明顯減慢，半衰期延長，此類人群應謹慎聯(lián)用左氧氟沙星和茶堿類藥物，必須聯(lián)用時應相應減少茶堿的用量。

3.3 中樞神經系統(tǒng)疾病

有中樞神經系統(tǒng)疾病的患者，應避免應用喹諾酮類藥物。另外，應用喹諾酮類藥物的患者還應避免陽光直曬。

3.4 臨床藥師應對患者進行必要的用藥指導

臨床藥師應對患者進行必要的用藥指導，告知患者和家屬不可擅自加大劑量服用藥物，當療效不佳或出現(xiàn)病情變化應由醫(yī)師或藥師調整藥物治療方案。

4 小結

為了確定藥物不良反應與藥物之間的相關性，建議最好能進行茶堿和左氧氟沙星血藥濃度的監(jiān)測。該例患者不良反應的發(fā)生與其擅自增加服藥劑量有直接的關系，從另一方面也說明，臨床藥師對出院患者進行有效的出院用藥指導和安全用藥知識宣傳是非常必要的，臨床藥師應當將這項工作作為一項經常性的重要日常工作內容，并以提高藥物治療水平、合理利用藥物資源、減少藥物不良反應、提高全民安全合理用藥水平作為長期的工作目標，充分建立臨床藥師與患者之間的溝通和信任，在用藥教育和指導中發(fā)揮重要的作用，提高患者用藥的依從性。

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