劉叢海

(四川省達州市中心醫(yī)院，四川 達州 635000)

甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)而導(dǎo)致粒細胞缺乏癥，臨床上雖少見，但其病情較兇險，因此，治療方案的優(yōu)化選擇至關(guān)重要。臨床藥師參與臨床診治可以在治療方案的優(yōu)化選擇上起到舉足輕重的作用。筆者就參與治療1例患者的全過程和具體方案詳細介紹如下。

1 病例資料

患者，女，17歲，2009年6月25日入院?；颊哂谌朐呵?個多月出現(xiàn)不明原因的怕熱、多汗、多食、消瘦，伴心悸、急躁，在我院診斷為甲亢，給予甲巰咪唑10 mg，3次/d。癥狀緩解后，患者自行停藥。今年3月，上述癥狀復(fù)發(fā)，查甲狀腺功能示游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)11.48 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)62.4 pmol/L，促甲狀腺素(TSH)小于0.0012 mIU/L;血常規(guī)及肝功能正常。繼續(xù)讓患者服用甲巰咪唑10 mg，3次/d，鹽酸普萘洛爾片10 mg，3次/d。患者于3 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～40℃;腹瀉水樣便，每日5～10次;伴咳嗽、咳痰、咽部充血、心悸、乏力、大量出汗、惡心嘔吐。入院體格檢查示體溫 39.9℃，呼吸30次/min，血壓 142/80 mm Hg，體型消瘦，精神萎靡，輕度突眼，咽部充血，扁桃體無腫大，甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)中，雙肺呼吸音增粗，左肺部聞及少量濕性羅音，心率102次/min，律齊，雙手震顫?；颊咦罱鼰o感染、化療、放射性接觸，也無其他血液系統(tǒng)疾病史。入院查血常規(guī)示白細胞計數(shù)(WBC)1.12×109/L，中性粒細胞計數(shù)(NEU)0.02×109/L，血小板計數(shù)(PLT)25.3×109/L;肝功能檢查示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)43.5 U/L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)51 U/L。入院診斷為“甲亢，粒細胞缺乏癥，肺部感染”。

2 治療方法與結(jié)果

2.1 治療方法

甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥的危險階段是較大劑量治療的最初1～3個月[1]。David等[2]認為，中性粒細胞計數(shù)小于 1.0×109/L 時，應(yīng)停用抗甲狀腺藥物。該例患者甲亢復(fù)發(fā)后，服用甲巰咪唑3個多月，出現(xiàn)粒細胞缺乏，故考慮甲巰咪唑引起粒細胞缺乏可能性大。臨床醫(yī)師與臨床藥師共同對患者病情做初步分析后，制定出初步治療方案?；颊叻尾扛腥据^嚴重而當(dāng)時沒有病原學(xué)依據(jù)，根據(jù)粒細胞缺乏癥診治指南，應(yīng)首先選用廣譜抗生素進行治療?；颊吡＜毎狈^嚴重，依據(jù)相關(guān)文獻報道的經(jīng)驗，應(yīng)首先給予粒細胞集落刺激因子，如果效果不佳可聯(lián)合其他升白細胞藥物。另外還針對患者癥狀制定了臨時方案?；颊呷朐汉笸Ｓ眉讕€咪唑，給予鹽酸普萘洛爾片(心得安)10 mg控制心率，3次/d;蒙脫石散1.0 g治腹瀉，3次/d;復(fù)方甘草合劑10 mL止咳對癥治療，3次/d;維生素B420 mg，3次 /d;粒細胞集落刺激因子(泉升)300 μg皮下注射，1次/d;頭孢吡肟2.0 g，每8 h給藥1次;奈替米星 10 U，1次/d。經(jīng)過5 d治療，患者發(fā)燒未緩解，仍然持續(xù)高熱，最高40.8℃。停用頭孢吡肟，換用拉氧頭孢1.0 g，每8 h給藥1次，治療2 d，患者仍然發(fā)燒，體溫38.2～40.3℃。期間于6月30日查血常規(guī)示 WBC 0.64×109/L，NEU 0.01×109/L，血紅蛋白(HGB)107 g/L。骨髓穿刺提示為粒細胞缺乏癥。大便培養(yǎng)未見真菌生長;血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)均無細菌生長;胸片顯示左肺中下部有模糊斑點影;胸部CT顯示左肺下葉背段后胸膜下有片團影及少許條狀影，考慮炎變可能。

7月2日進行病例討論，根據(jù)患者病史及各項檢查，臨床專家診斷為“粒細胞缺乏癥，甲亢，肺部感染”。診斷已明確，但治療效果不理想。針對患者仍持續(xù)高燒，應(yīng)調(diào)整治療方案，臨床專家征求臨床藥師意見。通過查閱相關(guān)文獻，分析患者病情后，臨床藥師提出在沒有找到確切致病菌前，停用拉氧頭孢和奈替米星，換用萬古霉素和丁胺卡那0.4 g;繼續(xù)用粒細胞集落刺激因子(泉升)300 μg皮下注射，1次/d;靜脈滴注丙種球蛋白，每日200～300 mg/kg，連續(xù)2～3 d，必要時加用抗真菌藥，繼續(xù)找致病菌。并給出治療理由:1)中性粒細胞計數(shù)小于0.1×109/L時，極易發(fā)生嚴重感染及敗血癥[3]?；颊哐Ｒ?guī) 6月 26日示 WBC 1.9×109/L，NEU為 0;6月28日示 WBC 1.33×109/L，NEU 0.02×109/L，HGB 94.08 g/L;7月1 日示 WBC 0.64×109/L，NEU 0.01×109/L，HGB 107 g/L。而且患者持續(xù)高燒伴咳嗽、咳痰等癥狀，結(jié)合胸片及胸部CT，確診患者已有嚴重肺部感染。2)本地區(qū)近年院內(nèi)感染常見細菌及感染部位統(tǒng)計顯示，感染細菌以大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌、金黃色葡萄球菌、陰溝腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、肺炎克雷伯菌肺炎亞種、銅綠假單胞菌、溶血葡萄球菌等為主，主要感染部位有下呼吸道、上呼吸道、皮膚及軟組織、手術(shù)部位、胃腸道、泌尿道、血液。3)粒細胞缺乏癥患者常見感染致病菌中，革蘭陰性(G－)菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬，革蘭陽性(G+)菌為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌[4]。4)初始治療3～5 d后仍持續(xù)發(fā)熱患者，病情進展而未應(yīng)用糖肽類時，應(yīng)考慮加用糖肽類。如果發(fā)熱持續(xù)5～7 d，而預(yù)計近期粒細胞減低不會改善，應(yīng)加用抗真菌藥[4]。5)積極支持治療[5]，靜脈輸注免疫球蛋白，成分輸血及營養(yǎng)支持，危及生命和其他治療無效的、無嚴重肺部病變的重度粒細胞缺乏癥患者可考慮輸單采白細胞。甲亢是一種免疫性疾病，可能導(dǎo)致中性粒細胞減少，同時又是強消耗性疾病，患者食欲欠佳，并伴有腹瀉、出大汗，機體免疫力下降，應(yīng)靜脈注射免疫球蛋白，以升高中性粒細胞計數(shù)、提高機體免疫力及減輕感染并發(fā)癥。6)原方案治療無效，可能與患者院外長期使用第3代頭孢抗菌藥物，進院又使用頭孢吡肟而產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶有關(guān)。萬古霉素和丁胺卡那聯(lián)用則可以覆蓋可能致病菌，經(jīng)綜合分析，臨床藥師給出上述新治療方案。

2.2 治療結(jié)果

臨床專家采納了臨床藥師的建議，實施新的治療方案。經(jīng)過4 d治療，患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咽部充血、腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)。7月6日復(fù)查血常規(guī)，WBC 4.61 ×109/L，NEU 2.79 ×109/L，HGB 104 g/L。對于中性粒細胞計數(shù)小于0.1×109/L且臨床情況不穩(wěn)定的高?；颊撸藷?～5 d仍需繼續(xù)原抗生素治療[4]。因患者體溫剛恢復(fù)正常，故臨床專家與臨床藥師達成一致意見，該方案繼續(xù)1周左右，同時監(jiān)測真菌感染。

7月10日復(fù)查血常規(guī)示 WBC 29.28×109/L，NEU 25.00×109/L，中性粒細胞比例 85.4%，HGB 103 g/L，PLT 1500.1 ×109/L，考慮患者一方面造血功能已恢復(fù)，另一方面重組粒細胞刺激因子繼續(xù)作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，從而使中性粒細胞急劇上升。根據(jù)重組粒細胞刺激因子說明書，中性粒細胞數(shù)回升至5000/mm3以上時，應(yīng)酌情減量或停止給藥。結(jié)合患者病情，臨床藥師與臨床專家決定將其劑量減半，同時觀察病情轉(zhuǎn)歸情況。

7月 12日復(fù)查血常規(guī)，WBC 4.23×109/L，NEU 2.65×109/L，紅細胞(RBC)5.55×1012/L，PLT 99×109/L;7月 14日血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.27 ×109/L，NEU 2.52 ×109/L，RBC 3.55 ×1012/L，PLT 103 ×109/L，HGB 106 g/L，肝功能示 ALT 53.19 U/L，AST 40.67 U/L。連續(xù)監(jiān)測血常規(guī)均顯示患者白細胞及其分類計數(shù)正常，體溫復(fù)常，腹瀉好轉(zhuǎn)，無嘔吐，心率控制在80～90次/min。因未行抗甲亢治療，故仍有輕微出汗癥狀。患者病情穩(wěn)定，于7月15日轉(zhuǎn)入核醫(yī)學(xué)科行131I治療。

3 討論

為避免甲亢患者使用甲巰咪唑后發(fā)生粒細胞缺乏癥，臨床藥師應(yīng)對患者進行出院用藥指導(dǎo)，囑其規(guī)律服藥，劑量不宜過大，也不能因癥狀緩解而自行停藥，否則可能因再次用藥誘發(fā)粒細胞缺乏癥。粒細胞缺乏癥多發(fā)生在服用甲巰咪唑治療的最初1～3月，也可發(fā)生在整個病程中，因此應(yīng)定期檢查血常規(guī)，尤其在服藥的前3個月。如有白細胞減少，應(yīng)看專科醫(yī)生。

粒細胞缺乏癥易導(dǎo)致嚴重感染，處理正確與否直接關(guān)系到患者安危?？咕幬锸褂玫暮线m時間取決于患者的粒細胞缺乏程度和對抗感染治療的反應(yīng)。過早停藥易導(dǎo)致嚴重后果，如致死性感染。若菌藥物使用時間太長，應(yīng)使用抗真菌藥，以抑制廣譜抗生素應(yīng)用誘發(fā)的真菌過度生長。臨床醫(yī)師主要是在診斷上下功夫，而對藥物的選擇應(yīng)由臨床藥師根據(jù)患者病情提供可靠的用藥選擇及用藥療程。

臨床藥師還應(yīng)為臨床提供具有升白細胞藥物的相關(guān)信息。如粒細胞集落刺激因子可以直接刺激中性粒細胞祖細胞分化、增殖，促進成熟中性粒細胞自骨髓釋放，生長加速，增加外周血粒細胞功能，從而有效控制感染，進一步減少病死率，且體溫、粒細胞恢復(fù)時間均優(yōu)于一般升白細胞藥。一般應(yīng)用粒細胞集落刺激因子3 d后白細胞開始回升，7 d后恢復(fù)正常。白細胞上升幅度和劑量有一定關(guān)系，一般升白細胞藥所需時間為2～3周。其他還有利血生、鯊肝醇、維生素B4，但效果不及粒細胞集落刺激因子。

[1]林陽陽.他巴唑致粒細胞缺乏癥25例分析[J].海峽藥學(xué)，2008，20(11):177－179.

[2]David S，Cooper MD.Antithyroid drugs[J].New England Journal of Medicine，2005，352(2):915 －917.

[3]褚 倩，于世英.NCCN發(fā)熱與中性粒細胞減少癥臨床指引(2005.1版)[J].循證醫(yī)學(xué)，2006，6(2):113 －125.

[4]劉代紅.亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南解讀[J].中國實用內(nèi)科雜志，2007，27(20):1573－1575.

[5]王吉耀.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:738－739.