史定平

[摘要] 目的:找出GHD患兒使用rhGH治療效果差的臨床原因,及時糾正,保證療效。方法:GHD患兒使用rhGH治療,身高增長月平均<1 cm視為效果差。觀察我門診部2006年1月～2008年9月,使用rhGH治療3個月的GHD患兒126例,劑量0.1 IU/(kg·d)。結(jié)果:篩出符合本組治療效果差的標準30例,其中,男15例,女15例;rhGH治療后,本組GHD患兒身高平均為139.6 cm[(130.6±35.6) cm];月平均增高0.77 cm,3個月為(2.4±0.6) cm。年齡:<7歲1例,月平均增高2.70 cm;7～12歲8例,月平均增高0.36 cm;13～15歲13例,月平均增高0.15 cm,復查甲狀腺功能低下者5例;>15歲8例,月平均增高0.31 cm,復查甲狀腺功能低下者4例。骨齡:<7歲4例,月平均增高0.67 cm,復查甲狀腺功能低下者1例;7～12歲12例,月平均增高0.24 cm,復查甲狀腺功能低下者8例;13～15歲11例,月平均增高0.18 cm,復查甲狀腺功能低下者9例;>15歲3例,月平均增高0.43 cm。3個月復查甲狀腺功能低下者共18例,繼續(xù)給左旋甲狀腺素片口服。結(jié)論:GHD患兒使用rhGH治療效果差的臨床原因主要有合并甲狀腺功能低下,糾正甲狀腺功能低下可以改善療效。年齡和骨齡越大,治療效果越差,正確的診斷及正確的治療是關(guān)鍵,基因的多態(tài)性和遺傳性可能對療效有影響。

[關(guān)鍵詞] GHD;療效;甲狀腺功能;骨齡;年齡

[中圖分類號] R584.2+1[文獻標識碼]A [文章編號]1673-7210(2009)08(c)-021-03

Correcting of the poor therapeutic effect of rhGH in child patients with GHD

SHI Dingping

(Children Growth Expert Clinic, Beijing 100062, China)

[Abstract] Objective: To find out the reasons of poor therapeutic effect of rhGH in children with growth hormone deficiency (GHD), rectify in time and certify the treatment effectiveness. Methods: Children with GHD, undergoing rhGH, with the increase of body height less than 1 cm per month were considered as poor therapeutic effect. 126 children with GHD, undergoing rhGH for 3 months [0.1 IU/(kg·d)] in our outpatient department from January 2006 to September 2008 were observed. Results: Selected 30 children with poor treatment effectiveness, 15 were boys and 15 were girls. The mean body height of this group was 139.6 cm [(130.6±35.6) cm] after the treatment of rhGH. The increase of body height per month was 0.77 cm, per 3 months was (2.4±0.6) cm. 1 case aged smaller than 7 years old, the increase of body height per month was 2.70 cm; 8 cases aged 7-12 years old, the increase of body height per month was 0.36 cm, 5 cases were received examination of thyroid hypofunction; 13 cases aged 13-15 years old, the increase of body height per month was 0.15 cm, 5 cases were received examination of thyroid hypofunction; 8 cases aged bigger than 15 years old, the increase of body height per month was 0.31 cm; 4 cases were received examination of thyroid hypofunction; 4 cases' bone age was smaller than 7 years old, the increase of body height per month was 0.67 cm, 1 case was received examination of thyroid hypofunction; 12 cases' bone age was 7-12 years old, the increase of body height per month was 0.24 cm, 8 cases were received examination of thyroid hypofunction; 11 cases' bone age was 13-15 years old, the increase of body height per month was 0.18 cm, 9 cases were received examination of thyroid hypofunction; 3 cases' bone age was bigger than 15 years old, the increase of body height per month was 0.43 cm. There were 18 children received examination of thyroid hypofunction after 3 months, went on using combination to treat. Conclusion: The reasons of poor therapeutic effect of rhGH in children with GHD are combination of thyroid hypofunction. The rectification of the thyroid hypofunction can improve therapeutic effect. The more older age and bone age, the more bad the therapeutic effect in child with GHD. The juncture is correct diagnosis and therapy. The therapeutic effect will be affected by polymorphism and polymorphism of gene.

[Key words] Growth hormone deficiency; Therapeutic effect; Thyroid function; Bone age; Age

垂體性侏儒癥(growth hormone deficiency,GHD)是導致兒童矮身材的重要原因,也是第一個被FDA批準可用重組人生長激素(recombined human growth hormone,rhGH)治療的疾病,rhGH可以促進GHD患兒的身高增長[1]。在臨床應用中,GHD患兒的身高增長有時不滿意,應該及時找出治療效果差的原因,及時糾正,保證療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我門診部2006年1月～2008年9月,使用rhGH治療3個月的GHD患兒126例,GHD患兒使用rhGH治療,身高增長月平均<1 cm視為效果差。篩出符合本組治療效果差的標準30例,其中,男15例,女15例;年齡<7歲1例,7～12歲8例,13～15歲13例,>15歲8例。骨齡<7歲4例,7～12歲12例,13～15歲11例,>15歲3例。治療前30例患兒中,查甲狀腺功能低下者11例。給左甲狀腺素片口服,根據(jù)甲狀腺功能復查結(jié)果調(diào)整劑量。

1.2 方法

rhGH治療前,10∶00前由專人測量身高3次取均值。治療前身高平均為137.2 cm[(128.2±35.8) cm]。rhGH治療劑量0.1 IU/(kg·d),每晚皮下注射,連續(xù)3個月。治療期間囑飲食、運動、睡眠注意事項。rhGH治療后,10∶00前由專人測量身高3次取均值。3個月后全部患兒復查甲狀腺功能。

2 結(jié)果

篩出符合本組治療效果差的標準30例,其中,男15例,女15例;rhGH治療后,本組GHD患兒身高平均為139.6 cm[(130.6±35.6) cm],月平均增高0.77 cm,3個月為(2.4±0.6) cm。

年齡<7歲1例,月平均增高2.70 cm;7～12歲8例,月平均增高0.36 cm;13～15歲13例,月平均增高0.15 cm,復查甲狀腺功能低下者5例;>15歲8例,月平均增高0.31 cm,復查甲狀腺功能低下者4例;骨齡<7歲4例,月平均增高0.67 cm,復查甲狀腺功能低下者1例;7～12歲12例,月平均增高0.24 cm;復查甲狀腺功能低下者8例;13～15歲11例,月平均增高0.18 cm,復查甲狀腺功能低下者9例;>15歲3例,月平均增高0.43 cm。3個月復查甲狀腺功能低下者18例,繼續(xù)給左旋甲狀腺素片口服。

3討論

rhGH的治療應答表現(xiàn)出3個特征,開始有較好的應答,然后隨治療時間進行性減弱,rhGH的劑量是主要的差異因素,應答受個體的調(diào)控,遺傳因素有調(diào)控作用。任何與GHRH-GH-IGF-1通路有關(guān)的基因突變都會導致生長障礙,引導對藥物的反應性。許多病例中原因和機制仍無法解釋,每一位患者對藥物的應答存在很多變化,基因的多態(tài)性相當普遍,這種差別決定了人類的差異性,這種遺傳學上的不同可以表現(xiàn)為對藥物的不同應答,這是否可以解釋個體之間的差異?

GHD患兒臨床藥物治療應答預測參數(shù)與激發(fā)試驗最高峰值、發(fā)病年齡、父母身高、rhGH使用劑量有關(guān)。GH可促進GHD患者的身高增長。GH對GHD患者的促生長作用具有劑量依賴性,大劑量GH 更能促進身高的增長。大樣本GH治療資料表明,GH可提高GHD患者的最終身高。不同文獻對最終身高的報道不同,主要與GHD診斷指標中刺激試驗GH峰值的界定、治療開始年齡、GH劑量和時間以及治療過程中可能出現(xiàn)的性發(fā)育等情況的差異有關(guān)。處于青春期、身材又較矮的GHD患者有2種方案可供參考:一是大劑量的GH,建議GH用量為0.15～0.20 IU/(kg·d),在青春期給予0.30 IU/(kg·d)對身高的促進作用明顯高于0.13 IU/(kg·d);二是聯(lián)合應用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)[2]。

GHD絕大多數(shù)為特發(fā)性。因GH水平受體質(zhì)、疾病等因素影響,本文診斷的GHD患兒中,可能包含其他情況所致的GH水平降低,如體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、Turner綜合征等,還有待于進一步觀察以明確診斷。青春期發(fā)育延遲患兒多見于農(nóng)村矮小男童。此類兒童出生時正常,青春期前出現(xiàn)生長緩慢,青春期發(fā)育延遲,GH刺激試驗可表現(xiàn)為GH缺乏(暫時或可逆性),有時與GHD 難以區(qū)別,鑒別要點在于家族史[3]。

治療效果差是否與生長激素抗體產(chǎn)生有關(guān),有的患者用生長激素很長時間,近期效果不理想,就要考慮是不是產(chǎn)生了抗體。在生長激素剛問世時,人們認為抗體可能會影響生長激素的療效。但是目前認為抗體并不影響生長激素的療效,且其可增加生長激素的分子量,在一定程度上延長了生長激素的半衰期。不排除個別抗體效價極高的患者可能會影響療效。本文患兒治療時間短,產(chǎn)生抗體的可能性不大,考慮可能是生長激素受體的敏感性降低。

另外,藥物使用方法是否正確,保存方法是否正確,也可影響生長激素的療效。對一些治療不理想者,應考慮到注射技巧是否熟練掌握,劑量是否適當[2]。

如果是特發(fā)性矮小(idiopathic short stature,ISS)誤診為GHD,在藥物劑量方面的差異會直接導致療效的差異。因為GHD一般rhGH治療劑量為0.1 IU/(kg·d),每晚皮下注射。而ISS一般rhGH治療劑量為0.1～0.2 IU/(kg·d),每晚皮下注射。而患兒身高的增長幅度和藥物劑量有直接的關(guān)系,正確的診斷及正確的劑量直接影響療效。本組患兒有必要重新分析診斷,有的要加大rhGH劑量。

由于ISS沒有生長激素缺乏,且病因尚不明確,故其治療比GHD更棘手。有研究發(fā)現(xiàn),ISS 患兒血清GH結(jié)合蛋白水平下降,提示可能存在生長激素受體水平缺陷、GH受體突變,或信號傳遞異常可造成對GH 部分不敏感,SHOX基因突變在特發(fā)性矮小兒童中也起一定作用[4]。

GH在體內(nèi)主要通過刺激肝臟、組織和器官局部產(chǎn)生IGF-1,IGF-1主要作用為促進骨骼細胞的增殖和分化,進而促進身體的線性生長。IGFBP-3是IGF-1的結(jié)合蛋白,兩者在血中的水平可很好地反映GH的作用效果,故IGF-1、IGFBP-3 應每年測定1次,并保持在同年齡及同性別兒童中的正常水平[2]。

GH經(jīng)臨床觀察對各種生長發(fā)育遲緩均有較確切的療效,年齡越小,骨骼的軟骨層增生及分化越活躍,孩子生長的潛力及空間越大,對治療的反應越敏感,生長效果越好。本文30例患兒在應用了生長激素治療后身高均有不同程度的增加,而且對骨齡的增長無明顯促進作用,未發(fā)現(xiàn)有嚴重的不良反應,證實了生長激素對各種矮小癥均有增高作用。療效最好者為完全性或部分性生長激素缺乏癥[4]。

GH 治療過程中可能使一些處于邊緣狀態(tài)的甲狀腺功能出現(xiàn)不足以及可能影響糖耐量和胰島素抵抗,所以在治療開始后的第3、6、12個月時應檢測甲狀腺功能和空腹血糖,此后每年檢查1次。

對一些治療不理想者應考慮是否伴有甲狀腺功能減低以及考慮診斷是否正確;對治療開始反應很好、隨后反應下降者,應考慮是否伴有甲狀腺功能減低;對調(diào)整后仍反應較差者應考慮診斷是否正確。治療過程中還應根據(jù)生長速度、性發(fā)育情況和血IGF-1、IGFBP-3 的水平來調(diào)整劑量[2]。

甲狀腺的功能主要是在垂體的促甲狀腺素(TSH)的作用下,合成和釋放甲狀腺激素。即三個碘的三碘甲狀腺原氨酸(T3)和四個碘的甲狀腺素(T4)到全身的血液中。這些含量很少的物質(zhì)在兒童體格生長、智力發(fā)育中起著重要的作用,同時還調(diào)節(jié)人體蛋白質(zhì)、脂肪、糖的代謝。

隱性甲狀腺功能減低是指平時癥狀并不明顯的甲狀腺功能低下癥,這類患兒平時甲狀腺功能減低的癥狀不明顯,有的患兒在體檢化驗時才發(fā)現(xiàn)血清中的TSH升高?？蓽y定血清T3、T4、TSH、FT3、FT4,并與治療前的化驗結(jié)果相比較。

使用生長激素要定期復查甲狀腺功能。甲狀腺激素包括T4和T3。T4來源于甲狀腺,T3部分來源于甲狀腺,但大部分為甲狀腺外的組織經(jīng)T4轉(zhuǎn)變而來。在使用生長激素時,由于對垂體-甲狀腺軸功能影響,30%左右的患者有亞臨床甲狀腺功能減退表現(xiàn),血清T4水平降低,伴有或不伴T3和TSH濃度改變,有些發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減低的患兒,可能早已存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能缺陷,應用外源性生長激素后,使中樞性甲狀腺功能減低暴露出來。生長激素促使T4在外周轉(zhuǎn)化為T3增多,生長抑素分泌增加,使TSH分泌受到抑制,造成甲狀腺功能低下。

有時可能無甲狀腺功能減低的臨床表現(xiàn),要定期到醫(yī)院檢查,觀察甲狀腺功能。還要觀察有無水腫,安靜時脈搏是多少,有無減慢或加速,大便是否干燥,需要及時補充甲狀腺激素,否則影響身高的增長速度,并帶來一系列人體代謝影響。甲狀腺激素和rhGH有協(xié)同作用,糾正甲狀腺功能減低才能保證療效,所以要及時糾正甲狀腺功能減低。本組患兒從年齡和骨齡上看,合并甲狀腺功能減低的療效差比年齡和骨齡大還明顯。所以,使用GH要定期復查甲狀腺功能,調(diào)整藥物劑量,及時糾正甲狀腺功能低下,確保生長激素的治療效果。

不同的疾病開始使用生長激素的時間不同,一般GHD 4～6歲治療為宜,治療原則為:年齡越小,效果越好;治療越早,效果越好。年齡、骨齡越大,療效越差。本文年齡<7歲1例,7～12歲8例,13～15歲13例,>15歲8例。骨齡<7歲4例,7～12歲12例,13～15歲11例,>15歲3例。大年齡和大骨齡的患兒居多,是療效差的另一個重要原因。

GH的劑型和給藥方式相對于肌肉注射操作簡單,適應性好,其藥物代謝動力學和潛在的免疫原性與肌肉注射也相似。每天注射給藥的患者身高增長率、IGF-1反應性和血GH水平都要優(yōu)于間斷分次用藥,而每天2次給藥并不優(yōu)于每天1次給藥。每天晚間給藥較中午和早上給藥可產(chǎn)生更好的血GH水平、IGF-1反應性及GH藥物代謝動力學圖譜[2]。

使用生長激素時要加強運動,運動可以促進生長激素的分泌,促進骨的生長,使骨骼變長,骨密度增高,從而促進長高,幫助使用生長激素的兒童增高,達到最好的療效。最好的運動是每天跳繩2次,上、下午各1次,每次20 min,做到臉紅、心跳、出汗。跳高、爬山、上樓梯、滑冰、騎車、戶外跑步也是非常好的運動。

一些運動也有助于長高,克服地球引力的彈跳運動最好,有助于四肢的運動、伸展運動及全身運動,有利于全身骨骼的伸展。

使用生長激素時補充營養(yǎng)可以幫助更好的長高。因此要均衡合理的膳食。早上喝一袋奶,晚上喝一袋酸奶,一天吃2個雞蛋,平時吃一些富含蛋白質(zhì)的豆類、魚、蝦、瘦肉,保證蛋白質(zhì)1.5～2.0 g/(kg·d)。

維生素是維持人體正常生理功能所必須的一類物質(zhì),調(diào)節(jié)人體的新陳代謝,可以由食物供給,維生素A缺乏可導致骨的短粗并壓迫經(jīng)過骨管的神經(jīng),維生素C缺乏導致骨的細胞間質(zhì)形成不足,要補充富含維生素豐富的水果、蔬菜、瓜類等。維生素D缺乏使骨的鈣化不足,引起骨的軟化和彎曲,使身材矮小。要充分照太陽,多在戶外活動。

各種微量元素是保證患兒長高所必需的。碘是合成甲狀腺激素所必需的,碘對體格生長和智力發(fā)育有重要影響。鈣是構(gòu)成骨骼的主要成分,100 ml牛奶中含鈣125 mg,是最好的補鈣劑。骨的生長需要充足的鈣、磷及微量的鎂和錳。貧血的孩子長不高,要注意吃富含鐵的食物。鋅不足可使生長發(fā)育遲緩、厭食。鋅還有促發(fā)育、促長高的作用,要補充富含微量元素的食物。

充足和調(diào)配合理的營養(yǎng)是兒童生長發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ),必須不斷地由外界吸收各種營養(yǎng)素,尤其是足夠的熱量和優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì),由于生長所需的熱量消耗是兒童發(fā)育期特有的,如果吃得不夠,熱量不足,生長發(fā)育就會停頓或遲緩[5]。

總之,要保證孩子營養(yǎng)均衡,才能保證良好的生長發(fā)育,保證使用生長激素時的療效。

[參考文獻]

[1]顏純,王慕逖.小兒內(nèi)分泌學[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:52-53.

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[3]吳瑾,向承發(fā),王棟.1038例矮小癥病因及治療研究[J].中國婦幼保健雜志,2008,23(7):949.

[4]張宇,陸文麗,楊立礎(chǔ),等.基因重組生長激素治療青春期前特發(fā)性矮小療效觀察[J].臨床兒科雜志,2007,25(5):395.

[5]劉靜.基因重組生長激素治療矮小兒童的臨床效果[J].中國婦幼保健雜志,2006,21(9):1230.

(收稿日期:2009-02-25)