潘喜峰

[摘要] 急性心肌梗死(AMI)可以引起炎癥反應(yīng)的多種表現(xiàn),常伴隨組織壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞因子在上述過(guò)程中起著重要作用。細(xì)胞因子是由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞所分泌的多肽,它們?cè)谘装Y反應(yīng)過(guò)程中釋放入血,它們?cè)谘械臐舛饶芊从硻C(jī)體炎癥的階段與程度。對(duì)不同細(xì)胞因子在急性心肌梗死的炎癥反應(yīng)中所起的作用進(jìn)行綜述,有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)其分子機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 細(xì)胞因子;急性心肌梗死

[中圖分類(lèi)號(hào)] R392.7[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210(2009)08(c)-007-03

Study progress of influence and related mechanism of action of cytokine in acute myocardial infarction

PAN Xifeng

(China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract] Acute myocardial infarction can cause many manifestations of inflammatory reaction which is often accompanied with necrosis of tissue and infiltration of inflammatory cells. Cytokine play an important role in the above mentioned process. Cytokine is a kind of polypeptides secreted by many cells, such as lymphocyte, mononuclear cell, macrophage, vascular endothelial cell and so on. Cytokines are released into blood in the process of inflammatory reaction, and their concentration in blood can reflect the stage and degree of inflammation. Reviewing the roles played by different cytokines in the inflammatory reaction of acute myocardial infarction can help to know their mechanisms at molecular level.

[Key words] Cytokine; Acute myocardial infarction

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)可以引起炎癥反應(yīng)的多種表現(xiàn),常伴隨組織壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞因子在上述過(guò)程中起著重要作用[1]。細(xì)胞因子是由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞所分泌的多肽類(lèi)物質(zhì),它們?cè)谘装Y反應(yīng)過(guò)程中釋放入血中,其在血中的濃度能反映機(jī)體炎癥的階段與程度[2]。深入了解細(xì)胞因子在急性心肌梗死的炎癥反應(yīng)中所起的作用,將會(huì)對(duì)急性心肌梗死的治療和監(jiān)測(cè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

1 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用

細(xì)胞因子是致敏或活化的淋巴細(xì)胞及某些組織細(xì)胞合成與釋放的一類(lèi)具有多種生物學(xué)活性的小分子多肽類(lèi)物質(zhì)[3]。在受到外界刺激時(shí),細(xì)胞因子可通過(guò)旁分泌、自分泌的方式釋放,廣泛參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng),在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。細(xì)胞因子種類(lèi)繁多,生物學(xué)作用各異,按功效大致可分為以下幾類(lèi):干擾素(IFN)、白細(xì)胞介素(IL)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(CSF)和趨化性細(xì)胞因子[4]。細(xì)胞因子在極低濃度下即可與其靶細(xì)胞特異性的受體結(jié)合,并通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞、激活轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)免疫過(guò)程中細(xì)胞的功能[5]。它們除了單獨(dú)就具有多種生物學(xué)活性外,細(xì)胞因子之間還可以彼此誘生、增減受體表達(dá)、相互協(xié)同或拮抗形成特定的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),介導(dǎo)和維持細(xì)胞間的協(xié)調(diào)關(guān)系[3]。細(xì)胞因子在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、造血功能,乃至胚胎發(fā)生、生長(zhǎng)發(fā)育等各個(gè)方面都起著關(guān)鍵的作用,其產(chǎn)生和相互作用對(duì)機(jī)體防御疾病和維持生理恒定有重要意義。細(xì)胞因子或其受體的異常增多、減少、異常分布或網(wǎng)絡(luò)失衡等常常與疾病相關(guān)[6]。

2 細(xì)胞因子與AMI的關(guān)系

AMI是心肌缺血性壞死,其為冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上,發(fā)生冠狀動(dòng)脈供血急劇減少或中斷,使相應(yīng)的心肌急性缺血所致[7]。細(xì)胞因子及其受體廣泛參與了心肌梗死后的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子在心臟和外周的產(chǎn)生是對(duì)心肌缺血的免疫應(yīng)答,它們通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的特殊受體,在心肌梗死后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用,可在一定程度上影響受損心肌的轉(zhuǎn)歸。其作用機(jī)制非常復(fù)雜,炎性細(xì)胞因子可以通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞代謝并減少內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子和NO的合成等作用而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙;炎性細(xì)胞因子可以通過(guò)加速細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成并使蛋白質(zhì)降解減少,以及影響膠原纖維的表達(dá)、基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物等的表達(dá)和活性等作用而導(dǎo)致心肌肥大和間質(zhì)纖維化[8]。

3 相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)AMI的影響及其作用機(jī)制

3.1 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

IL-6是一種作用廣泛具有生物學(xué)活性的促炎癥細(xì)胞因子,是由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生,可通過(guò)對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)影響炎癥、宿主防御和組織損傷,并在急性期反應(yīng)及造血功能方面起著重要的作用[9]。IL-6是促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集的前炎癥細(xì)胞因子,可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞并遷移到缺血梗死心肌組織、釋放溶酶體酶、毒性氧化反應(yīng)物質(zhì),導(dǎo)致心肌組織損傷[10]。同時(shí),IL-6還能夠誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白,誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生血漿纖維蛋白原,促進(jìn)血栓形成[11]。另外,IL-6作為促炎癥細(xì)胞因子,還廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)分化與凋亡,對(duì)心肌細(xì)胞具有毒性作用,可以抑制心肌收縮功能,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,推動(dòng)心室重構(gòu)的進(jìn)展[12]。

3.2 白細(xì)胞介素-8(IL-8)

IL-8是一種免疫效應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子,由巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及其他抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生,具有多種生物學(xué)活性[13]。IL-8通過(guò)其特異性受體對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物效應(yīng),在中性粒細(xì)胞激活、遷移的過(guò)程中起著非常重要的作用。IL-8可使中性粒細(xì)胞活化,通過(guò)增加中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞黏附分子的表達(dá)來(lái)促進(jìn)中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移于缺血-再灌注組織,并激發(fā)細(xì)胞毒性,引起心肌代謝改變,內(nèi)皮功能障礙,微血管損傷。血漿IL-8水平增加不僅代表炎癥細(xì)胞活化功能狀態(tài),而且是潛在的凝血因子激活的標(biāo)志[14]。另外,IL-8還具有活化中性粒細(xì)胞NADPH-氧化酶和磷酸酯酶A2的功能,前者活性增強(qiáng)引起“呼吸爆發(fā)”,釋放大量氧自由基,后者破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),其降解產(chǎn)物可迅速而嚴(yán)重地?fù)p傷組織[15]。

3.3 白細(xì)胞介素-10(IL-10)

IL-10是一種具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子,可以起到抑制炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)作用。IL-10作為一種有效的抗炎因子,主要由單核和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。能抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6和TNF-α等多種炎癥因子,調(diào)節(jié)和控制炎癥反應(yīng),減輕心肌炎癥,發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)[1]。IL-10可通過(guò)影響巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的功能,影響冠狀動(dòng)脈硬化斑塊的穩(wěn)定性,導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成。另外,IL-10還可調(diào)控纖維蛋白原的表達(dá),保護(hù)血管或促進(jìn)血管病變;調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá),抑制或促進(jìn)炎癥初期單核-巨噬細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的吸附;影響動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生,改善機(jī)體免疫狀態(tài),調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Th1/Th2)間的活化平衡,從而對(duì)急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響[16]。

3.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)

TGF-β是一種分子量25 000的同源二聚體蛋白質(zhì),主要貯存于血小板α顆粒內(nèi),其他如巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等均可合成TGF-β[17]。TGF-β具有多種免疫調(diào)節(jié)作用,在心肌梗死后的炎癥反應(yīng)中,TGF-β可抑制T細(xì)胞增殖,抑制CTLs成熟和巨噬細(xì)胞活化,并且作用于非免疫效應(yīng)細(xì)胞,能中和炎性細(xì)胞因子,可作為一種終止免疫應(yīng)答的信號(hào)并關(guān)閉炎癥反應(yīng)[18]。TGF-β是膠原纖維和其他細(xì)胞外成分合成和沉積的始動(dòng)因子,可刺激培養(yǎng)的心肌成纖維細(xì)胞合成分泌膠原,增加纖維合成素和糖蛋白的合成,導(dǎo)致膠原重塑[19]。血漿中TGF-β等抑制性細(xì)胞因子的減少,可抑制IFN-γ的合成和分泌,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,并促進(jìn)血栓的快速形成,而急性血栓的形成在急性心肌梗死的發(fā)病過(guò)程中起著很重要的作用[18]。

3.5 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

TNF-α是一種促炎癥細(xì)胞因子,主要由激活的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,但心肌組織中的心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞受到某些刺激后,也具有表達(dá)、合成和分泌TNF-α的能力[20]。TNF-α具有多種生物效應(yīng),和動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)。TNF-α可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,使其通透性增高,血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜,而在管壁內(nèi)沉積形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。同時(shí),TNF-α還可促進(jìn)原癌基因轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子,破壞血凝-抗血凝平衡,促進(jìn)血栓形成[21]。另外,在急性心肌梗死患者心肌中TNF-α合成釋放量可明顯增長(zhǎng),并激活中性粒細(xì)胞釋放IL-8,誘導(dǎo)黏附分子表達(dá),導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集并阻塞缺血區(qū)微血管,釋放氧自由基損傷心肌細(xì)胞,導(dǎo)致易損區(qū)存活心肌細(xì)胞死亡[22]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,急性心肌梗死后的炎癥反應(yīng)是一個(gè)多因素相互促進(jìn)、相互制約的復(fù)雜過(guò)程。細(xì)胞因子廣泛參與其中,可在一定程度上影響受損心肌的轉(zhuǎn)歸。隨著對(duì)細(xì)胞因子在急性心肌梗死后的炎癥反應(yīng)中作用機(jī)制的進(jìn)一步研究和探討,將會(huì)對(duì)急性心肌梗死的治療和監(jiān)測(cè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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(收稿日期:2009-03-09)