李　智　陳　真

摘 要：游離脂肪酸被認(rèn)為是一種與一些易共存的疾病聯(lián)系非常密切的影響因子，這些疾病被統(tǒng)稱為代謝綜合征，包括大多數(shù)顯著的糖尿病，冠狀動脈疾病以及高血脂等。而油酸是游離脂肪酸中最主要的脂肪酸，近來研究表明油酸在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

關(guān)鍵詞：油酸；SCD；非酒精性脂肪肝；動脈粥樣硬化

中圖分類號：R589文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1673-2197（2009）02-0018-03

游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）是構(gòu)成人體的一種重要成分，在正常情況下，它是三大能量物質(zhì)（糖類，蛋白質(zhì)，脂類）代謝的重要一環(huán)；它與非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、動脈粥樣硬化、糖尿病等（這些都屬于代謝綜合征的范疇）疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［1］。而油酸（oleic acid，OA）是游離脂肪酸中的主要成分，約占血液中FFA含量的40%［2］。

油酸是一種單不飽和脂肪酸。分子式C₁₈H₃₄O₂，學(xué)名順式-9-＋八(碳)烯酸。人體血液內(nèi)的油酸分為外源性油酸和內(nèi)源性油酸。外源性的油酸從飲食中獲得，內(nèi)源性的油酸是通過硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl-CoA desaturase，SCD）生成的。SCD是不飽和脂肪酸生物合成中的限速酶，它的作用機制是在底物的9位形成一個順式雙鍵，主要將棕櫚酸（16：0）和硬脂酸（18：0）催化生成棕櫚油酸（16：1）和油酸（18：1），這些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯、膽固醇酯等的必需組成部分［3］。

人體內(nèi)油酸含量的異常升高主要與以下幾類疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

1 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是目前非常常見的一種肝部疾患，若任其發(fā)展，則會由脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纖維化→肝硬化，因此我們應(yīng)對其充分重視。在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中內(nèi)源性的不飽和脂肪酸，即SCD-1催化生成的油酸等脂肪酸對于肝臟內(nèi)甘油三酯的蓄積起著重要作用。SCD-1的表達(dá)和活力的變化直接影響血液中游離脂肪酸，從而進(jìn)一步?jīng)Q定脂質(zhì)的平衡走向，直觀的表現(xiàn)在肝細(xì)胞甘油三酯的蓄積上面。當(dāng)SCD-1表達(dá)不足時，機體傾向于抑制脂質(zhì)的堆積，比如SCD-1基因敲除的ob/ob小鼠肝臟內(nèi)甘油三酯堆積顯著減少，并且VLDL的生成亦降低同時伴隨能量消耗的增加［4］；Asebia小鼠SCD-1基因敲除后即使飼以促脂肪合成的高糖飲食也未見肝內(nèi)有明顯脂質(zhì)堆積。當(dāng)SCD-1大量表達(dá)時，細(xì)胞內(nèi)更易出現(xiàn)甘油三酯的堆積產(chǎn)生脂變［5］。

從頭合成(de novo synthesis)再經(jīng)過SCD催化后生成的油酸在脂質(zhì)代謝中的作用之所以重要還可能與SCD和DGAT二者的“鄰居”關(guān)系有關(guān)。DGAT (Diacylgycerol Acyltransferase，二?；视王；D(zhuǎn)移酶) 是一種微粒體酶，催化甘油二酯與脂肪?；o酶A以共價健結(jié)合形成甘油三酯，是甘油三酯(TG)合成的限速酶。Weng等發(fā)現(xiàn)SCD-1和DGAT2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的分布距離很近，即意味著SCD-1催化生成的油酸更易于直接加入DGAT2合成甘油三酯的反應(yīng)中去。從另一方面來說，這種SCD-1和DGAT2的緊密聯(lián)系提高了甘油三酯生物合成的效率［6］。

NAFLD、糖尿病、胰島素抵抗等疾病大多同時并存，發(fā)病的機制及之間的相互關(guān)系還不是很明晰，再加上受制于模型因素，因此對其體外研究較多。目前體外實驗證明油酸與肝細(xì)胞胰島素抵抗的產(chǎn)生有關(guān)。Liu等［7］為了模擬肥胖和糖尿病患者的體內(nèi)環(huán)境，用油酸與原代肝細(xì)胞長時間（16h）孵育，結(jié)果可以降低insulin引起的IRS1/2酪氨酸磷酸化，使得insulin效力降低，但詳細(xì)明確的機制仍有待進(jìn)一步研究。

T Maeda等在研究中發(fā)現(xiàn)：盡管FAS抑制劑和乙酰輔酶A合酶抑制劑都能夠抑制肝細(xì)胞的增殖，但加入一定濃度的油酸后即可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用［8］。聯(lián)系到非酒精性脂肪肝出現(xiàn)時往往伴隨著肝臟肥大，看來這并不僅僅是脂肪的堆積這么簡單，很可能這是油酸對肝細(xì)胞的促增殖作用造成的。

2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化產(chǎn)生的確切機制目前還不清楚，但目前認(rèn)為其與內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血管平滑肌細(xì)胞的增殖緊密相關(guān)。KimF［9］等證明：內(nèi)皮細(xì)胞與油酸短期接觸后即可出現(xiàn)通過PKC途徑產(chǎn)生的eNOS活力的下降；若長時間（24h）孵育的話則會引起eNOS水平的下調(diào)并誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。Artwohl等［10］亦報道油酸能劑量依賴性地降低eNOS蛋白以及內(nèi)皮素前體原（ppET-1）mRNA的表達(dá)。NAD（P）H氧化酶是脈管系統(tǒng)中O^-₂的主要來源，它是一種與AS發(fā)展緊密相關(guān)的一種多功能蛋白。雖然在AS發(fā)展的中后期eNOS蛋白的表達(dá)是下調(diào)的，但在氧化應(yīng)激的病理狀態(tài)下eNOS的表達(dá)卻是增加的。后者可能是一種代償反應(yīng)，以期通過增加NO使之與血管內(nèi)的O^-₂達(dá)成平衡［11］。

Ⅱ型糖尿病與動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，油酸的身影隱含其中。在Ⅱ型糖尿病、非糖尿病性多囊卵巢綜合征以及非HIV脂質(zhì)營養(yǎng)不良性糖尿病人群中內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙只出現(xiàn)在Ⅱ型糖尿病病人中。這種差別很可能是由于三者胰島素抵抗產(chǎn)生的機制不同，從而各自對內(nèi)皮功能影響不同引起的，而與體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)無關(guān)［12］。大約有80%的Ⅱ型糖尿病患者會死于大血管的粥樣硬化。與之相一致的是在動物實驗中，動脈損傷部位的膽固醇含量指標(biāo)中，合并糖尿病的高血脂動物為單純高血脂動物的兩倍，且前者膽固醇之中油酸的含量明顯高于后者，其中單核細(xì)胞的脂質(zhì)合成能力以及ACAT活性在糖尿病條件下又進(jìn)一步得到增強［13］。Renata等［14］在體外實驗中亦證實油酸大于25μM既可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，其機制可能是通過PKC-ζ的激活從而引起ERK1/2的磷酸化。

前文已述，油酸是參與構(gòu)成磷脂、甘油三酯的主要脂肪酸，那如果抑制油酸在合成這些脂質(zhì)中的作用會如何呢？羅格列酮除了治療糖尿病有良好的療效外，近來有報道［15］其對AS亦有一定的療效。這是由于羅格列酮不僅可以降低脂肪細(xì)胞脂解作用，減少其釋放入血的FFA，而且還可以抑制人平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中ACSL（long-chain acyl-CoA synthetase，長鏈?；o酶A合酶）的活性。而ACSL的作用是催化長鏈脂肪酸酯化以便參與甘油二酯、甘油三酯、磷脂等的合成，這樣就使得人平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中甘油二酯、甘油三酯構(gòu)成發(fā)生了改變，進(jìn)而可能是由此減輕了動脈粥樣硬化。但一味降低油酸參與的脂質(zhì)合成也是一把雙刃劍。有證據(jù)表明在TG合成受阻時油酸也會表現(xiàn)出毒性，如油酸對于甘油三酯合成障礙的DGAT-/-成纖維細(xì)胞就有一定的毒性［4］。另外油酸還能促進(jìn)Ⅰ型和Ⅳ型膠原以及纖連蛋白（Fibronectin）的分泌［16］，這也提示在脂肪肝向脂肪性肝炎或肝纖維化惡化時油酸很可能在中間起了推動作用。因此，要讓油酸如我們希望的那樣為人類健康服務(wù)還有待進(jìn)一步的研究。

動脈粥樣硬化和人們的飲食習(xí)慣也有較大關(guān)系。實驗研究表明高飽和脂肪酸飲食易出現(xiàn)高膽固醇血癥。雖然高多不飽和脂肪酸飲食能夠降低體內(nèi)LDL-膽固醇的含量，但相對于油酸，多不飽和脂肪酸更容易讓巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，而氧化型LDL又是動脈粥樣硬化中一個關(guān)鍵的病理因素。高油酸飲食不僅能抑制平滑肌細(xì)胞DNA的合成，而且能降低LDL水平并抑制其氧化修飾。地中海沿岸居民心血管疾病的發(fā)病率較低，目前廣泛觀點就是認(rèn)為這得益于居民日常生活中大量食用的富含油酸（含量高達(dá)80%）的橄欖油［17］。同樣是油酸，在飲食中含量高則看似有益，在體內(nèi)含量高則證明有害，這種差別的產(chǎn)生我想一方面是二者相比之下內(nèi)源性的油酸在體內(nèi)所起的有害作用更大；另一方面畢竟橄欖油是混合物，不是純油酸，也許其保健作用是還未被發(fā)現(xiàn)的橄欖油所特有的對人體有益的物質(zhì)。

隨著全球城市化的進(jìn)展，不健康生活飲食習(xí)慣的不斷擴大，使得人們越來越容易患上代謝綜合征之類的疾病。非酒精性脂肪肝，動脈粥樣硬化已經(jīng)是西方的常見病，在中國這類患病人群的規(guī)模也有擴大的趨勢，今后這將是我們需要迫切解決的關(guān)鍵問題。目前這些代謝性綜合征的確切發(fā)病機制還不甚明了，各個疾病之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究明確，因此也沒有合適的藥物對此能夠起到確切的治愈作用。除了癥狀進(jìn)行控制之外，采用健康飲食以及加強鍛煉是目前研究人員的普遍建議。相對于血糖，人們對血中油酸含量的關(guān)注還不夠，但病理狀態(tài)下濃度升高的油酸對人體的危害程度卻并不小，而且也是多器官、全身性的，我們對其危害的重視程度仍有待加強。希望通過對油酸的深入了解能對這些疾病的治療起到一定的推動作用。

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（責(zé)任編輯：陳涌濤）