董海軍 范 穎

[摘要] I期臨床試驗是藥物臨床試驗中安全性研究的起始點,有必要進一步重視中藥注射劑的I期臨床試驗方案的設(shè)計與實施。通過探討前期資料的準(zhǔn)備、耐受性研究、藥代動力學(xué)研究等相關(guān)問題,明確中藥注射劑I期臨床試驗需關(guān)注的重點及要點問題。

[關(guān)鍵詞]中藥注射劑;I期臨床試驗;耐受性;藥代動力學(xué)

[中圖分類號] R932[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1004-8650(2009)05-029-02

近年來隨著已上市中藥注射劑不良事件報道的增多,人們對中藥注射劑的安全性也越加重視。I期臨床試驗是藥物臨床試驗中安全性研究的起始點,主要是觀察人體對于新藥的耐受程度和探索藥代動力學(xué)特征,為制定給藥方案提供依據(jù)。鑒于此,有必要進一步重視中藥注射劑的I期臨床試驗方案的設(shè)計與實施。

1前期資料的準(zhǔn)備

在設(shè)計I期臨床試驗方案前,研究者首先應(yīng)充分了解非臨床研究資料,包括一般藥理、急毒、長毒及動物藥代動力學(xué)的結(jié)論,以及過敏性,局部刺激等的特殊安全性試驗結(jié)果,對于藥物可能會引起的不良反應(yīng)有預(yù)期的判斷。

2受試者入選

I期臨床試驗一般選擇健康志愿者,特殊病證或藥物毒性較大時則需要選擇患者作為受試對象,但宜盡量選擇心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)基本正常的輕型志愿者為受試對象;受試者性別一般要求男女各半[1];同時根據(jù)藥物的多次用藥周期,若多次用藥周期過長,因女性的自身生理特點,可選擇合適的男性健康志愿者。避免弱勢群體或過敏體質(zhì)人員進入耐受性試驗。

3試驗劑量設(shè)計

中藥注射劑新藥進行耐受性試驗,重點要確定最低劑量和最大耐受量,進行單次耐受性試驗,每名受試者只能進行一個劑量研究,在起始和最大劑量范圍內(nèi),應(yīng)預(yù)設(shè)6-8個劑量組,試驗從低劑量組開始,用2-4人,接近預(yù)計的治療量后,每組6-10人,第一個劑量組試驗完畢后,方可進行下一個劑量組試驗[2,3]。根據(jù)單次耐受性的結(jié)果,確定是否進行多次給藥。除進行劑量的耐受性試驗外,還應(yīng)對稀釋溶液的種類、給藥速度等方面的耐受性和安全性進行觀察。

4藥液配制注意事項

在臨床使用前,應(yīng)注意藥液的顏色、澄明度。中藥注射劑所含成分多為生物堿或含有未除盡的蛋白質(zhì)等物質(zhì),多以膠體狀態(tài)存在于藥液中,容易因為pH值的改變而析出,從而導(dǎo)致沉淀、變色、不溶性微粒的出現(xiàn)等。在臨床選擇稀釋劑的時候,應(yīng)密切關(guān)注pH值的變化。同時,注意臨床配液操作的規(guī)范性,盡量避免藥液受到污染[4]。

5安全性觀察項目

根據(jù)目前所申報的臨床試驗資料,安全性觀察項目絕大多數(shù)屬于常規(guī)性的檢查,如血、尿、便常規(guī),心電圖及肝、腎功能等,缺少針對中藥注射劑特點的安全性觀察項目。中藥注射劑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)[5],因此其安全性觀察項目不能簡單套用口服藥物,應(yīng)增加皮膚試驗的研究,觀察所用皮試方法的靈敏度。根據(jù)中藥注射劑給藥途徑的特殊性,應(yīng)注重觀察局部刺激癥狀。在滴注過程中,需密切觀察受試者的生命體征和相關(guān)情況,做好相應(yīng)記錄,并作好發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)時的應(yīng)急救治準(zhǔn)備。

6 藥代動力學(xué)研究

在耐受性試驗完成后才可進行藥代動力學(xué)研究。因前者的研究目的、研究方法及研究結(jié)論等與藥代動力學(xué)研究均有區(qū)別,故建議將耐受性試驗及藥代動力學(xué)試驗分別報送倫理委員會審批。根據(jù)前期耐受性試驗結(jié)果及藥物的組分,設(shè)計合理的藥代動力學(xué)方案,對于有效成分制成的注射劑,應(yīng)進行注射給藥的人體藥代動力學(xué)研究;多成分制成的注射劑,應(yīng)進行主要成分或有效成分的人體藥代動力學(xué)探索性研究,考察藥物的分布、代謝及排泄特征,為II期臨床試驗提供合理的給藥方案。有效成分的注射劑藥代動力學(xué)設(shè)計方案基本同化學(xué)藥物注射劑藥代動力學(xué)研究,根據(jù)藥物的耐受性范圍,設(shè)計低、中、高劑量組,同時設(shè)計多次給藥藥代動力學(xué)研究,受試者例數(shù)一般為每組8-12例,男女各半,在藥代動力學(xué)研究同時,亦需進一步觀察不良反應(yīng)。在正式進行藥代動力學(xué)研究前應(yīng)在少數(shù)對象中進行預(yù)試驗,對試驗條件、劑量大小、試驗觀察時間、取樣頻度等做出選擇,所繪藥-時曲線可作正式試驗的參考,在此基礎(chǔ)上修改后作為正式試驗方案。

7 結(jié)果分析

對于不良事件發(fā)生的時間、局部的刺激性應(yīng)加以詳細(xì)描述。對于個例的情況應(yīng)進行專業(yè)分析,對于出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的受試者應(yīng)進行追蹤隨訪,并對不良事件與藥物的因果關(guān)系做出合理的分析和判斷。主要有效成分或毒性成分的藥物代謝動力學(xué)特征應(yīng)有描述和結(jié)論,對于藥代動力學(xué)試驗中發(fā)現(xiàn)的問題,因進行深入研究和探討。

中藥注射劑成分復(fù)雜,對于I期臨床試驗設(shè)計宜盡量科學(xué)、規(guī)范,考慮藥物的自身特點,設(shè)計合理的爬坡劑量。I期臨床試驗為藥物在臨床上的初步探索,也是藥物篩選的一個階段,應(yīng)以事實為依據(jù),根據(jù)藥物特征進行總結(jié)和探討,對于試驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的問題,可進行再研究工作,不可貿(mào)然進行II期臨床試驗。

參考文獻(xiàn):

[1] 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行).2002年.

[2] 孫瑞元. 新藥I期臨床研究. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則培訓(xùn)班,北京,2002.

[3] 李家泰. 臨床藥理學(xué)[M]. 第二版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 1998,298.

[4] 劉立民,蔡學(xué)菊.中藥注射液在臨床應(yīng)用中存在的問題[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(12): 1687-1688.

[5] 孫俊杰,彭寶軍.中藥注射液不良反應(yīng)及文獻(xiàn)分析[J]. World Health Digest,2008,5(1):114-115.

(收稿日期2009-4-20)