張　圓　伊秀云　姜彩霞

摘 要:中國(guó)經(jīng)過(guò)十幾年的快速發(fā)展,生活水平大幅提高,糖尿病的發(fā)病率也隨之上升。2006年,糖尿病位居中國(guó)住院患者病因第10位、城市居民死亡原因第6位。中國(guó)糖尿病的發(fā)病率,已經(jīng)和十幾年前香港、臺(tái)灣及新加坡等地接近。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示,目前中國(guó)糖尿病患者人數(shù)已居世界第2位,預(yù)計(jì)2025年將達(dá)5 930萬(wàn)人。就近年來(lái)關(guān)于2型糖尿病的防治進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞:2型糖尿病;血脂異常;治療方法

中圖分類號(hào):R781.6+4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1673-2197(2009)06-0123-02

最近幾十年,全球糖尿病患者以驚人的速度增加,糖尿病特別是2型糖尿病目前已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類身心健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。2003年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,全球有近2億糖尿病患者,估計(jì)到2025年這一數(shù)字將增加至超過(guò)3億。目前美國(guó)大約有2 000萬(wàn)糖尿病患者,另外有4 200萬(wàn)人處于糖尿病前期階段。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展,糖尿病患病的人數(shù)也呈飛速增長(zhǎng),根據(jù)《中國(guó)糖尿病防治指南》的調(diào)查結(jié)果,2型糖尿病發(fā)病率1979年僅為1.00%,1996年迅速增長(zhǎng)至3.21%,2002年則達(dá)到4%~5%。

由于糖尿病可以引發(fā)冠心病、腦卒中、失明、截肢等嚴(yán)重后果,糖尿病及其并發(fā)癥的防治已經(jīng)給各國(guó)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)壓力。2002年美國(guó)居民糖尿病直接或間接治療費(fèi)用共計(jì)達(dá)1 320億美元,而我國(guó)城市治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的直接醫(yī)療費(fèi)用也高達(dá)187.5億元每年,占衛(wèi)生總費(fèi)用的3.94%。特別是已經(jīng)存在并發(fā)癥的糖尿病患者,其醫(yī)療費(fèi)用較無(wú)并發(fā)癥的糖尿病患者顯著增加。

1 糖尿病血脂異常的特點(diǎn)

糖尿病血脂異常的主要表現(xiàn)為甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。在高TG血癥情況下,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的小而密LDL(sLDL)和氧化型的L比例增加,加之載脂蛋白B(apoB)水平升高和HDL-C水平低,特別是HDL2-C減少,影響膽固醇從外周組織向肝臟運(yùn)送,促使膽固醇在血管壁沉積,激發(fā)一系列動(dòng)脈粥樣硬化性病理改變。

2 糖尿病血脂異常的發(fā)病機(jī)制

2.1 糖尿病患者脂蛋白脂酶的活性降低

脂蛋白脂酶的活性不僅取決于基因的表達(dá),還主要依賴于胰島素的作用。糖尿病患者由于其體內(nèi)胰島素水平低或產(chǎn)生胰島素抵抗,胰島素作用減弱,而脂蛋白脂酶的活性也相應(yīng)降低。脂蛋白脂酶是水解甘油三酯的關(guān)鍵酶,主要分布在脂肪、心肌、骨骼肌、胰腺β細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等處,脂蛋白脂酶活性降低,會(huì)導(dǎo)致其水解甘油三酯的能力下降,富含甘油三酯的顆粒水解減慢,并導(dǎo)致高密度脂蛋白粒子生成減少。

同時(shí)脂蛋白脂酶還可以促進(jìn)脂蛋白顆粒的攝取,并可以作為低密度脂蛋白的受體和其它幾種低密度脂蛋白受體的配體,隨著脂蛋白脂酶活性的降低,這幾種作用也會(huì)下降。

2.2 糖尿病患者膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性升高

CETP的活性受甘油三酯的調(diào)控,由于糖尿病患者體內(nèi)甘油三酯水平升高,則CETP的活性也相應(yīng)升高。而CETP活性升高,會(huì)導(dǎo)致極低密度脂蛋白向高密度脂蛋白傳遞的甘油三酯增多,在肝脂酶的作用下,高密度脂蛋白中的甘油三酯大量水解,會(huì)形成小而密的高密度脂蛋白。在臨床上我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)存在大量小而密的高密度脂蛋白,而這種小而密高密度脂蛋白的腎臟清除速度加快,這樣就會(huì)導(dǎo)致高密度脂蛋白數(shù)量降低;同時(shí),極低密度脂蛋白向外傳遞的甘油三酯增多,這樣就容易形成大量小而密的低密度脂蛋白顆粒。

3 2型糖尿病血脂異常的治療

2型糖尿病患者經(jīng)飲食治療、體重控制、血糖控制等可部分糾正血脂代謝異常。如經(jīng)上述治療,血脂仍未達(dá)標(biāo),尤其患者有嚴(yán)重的代謝異常或?yàn)楣谛牟「呶Ｈ巳簳r(shí),應(yīng)及早進(jìn)行調(diào)血脂治療。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)血脂異常治療建議指出:降低LDL-C首選他汀類,第二選擇膽酸結(jié)合樹(shù)脂或貝特類藥物的非諾貝特。升高HDL-C首選貝特類,也可以選擇煙酸。降低TG選擇貝特類,治療混合性血脂異常(高LDL-C和高TG)首選大劑量他汀類,第二選擇他汀加貝特。可見(jiàn)他汀類和貝特類是臨床較為常見(jiàn)的調(diào)脂藥物。

3.1 他汀類藥物

他汀類藥物可抑制羥甲戊二酰還原酶,減少膽固醇的生成,上調(diào)LDL受體,同時(shí)還能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,具抗炎抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮等功能,為高LDL-C治療首選。而降低LDL-C是治療糖尿病血脂異常的首要靶目標(biāo)。在心臟保護(hù)實(shí)驗(yàn)(HPS)中,針對(duì)LDL-C高的患者,采用辛伐他汀治療,40mg/d,觀察5年,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者服用辛伐他汀5年可使冠心病事件減少27%,腦卒中下降24%,北歐辛伐他汀生存實(shí)驗(yàn)(4S)針對(duì)有心血管病史及明顯高LDL-C者,采用辛伐他汀20～40mg治療。隨訪5.4年,研究心血管事件終點(diǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)總病死率、心血管事件病死率,主要冠脈事件均明顯下降。研究對(duì)4444名受試者中438例糖尿病患者進(jìn)行回顧性亞組分析發(fā)現(xiàn),辛伐他汀能使糖尿病患者發(fā)生冠脈事件危險(xiǎn)下降55%。以上大規(guī)模實(shí)驗(yàn)均證實(shí)他汀類藥物調(diào)血脂的臨床益處。

特別是LDL-C水平明顯降低可顯著減少心血管事件發(fā)生。

2004年8月發(fā)表的阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)是第1個(gè)在單純2型糖尿病患者中進(jìn)行評(píng)估的研究,它是對(duì)主要心血管事件進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的前瞻性研究。其入選2 838例40-75歲的2型糖尿病患者,均無(wú)心臟病和腦卒中病史,空腹LDL-C<4.14mmol/L、TG<6.78mmol/L。隨機(jī)分為阿托伐他汀每天10mg治療組1 428例,安慰組1410例,觀察的主要終點(diǎn)是心血管事件。實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn),心血管事件的發(fā)生,阿托伐他汀組為134例,安慰組為189例;前者較后者下降32%,其中急性冠心病事件危險(xiǎn)降低36%,冠脈血運(yùn)重建(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù))危險(xiǎn)降低31%,腦卒中降低31%。而且無(wú)論患者血脂水平高或低,均明顯受益。提示2型糖尿病患者在LDL-C無(wú)顯著升高情況下,服用他汀類藥物,亦可安全地降低心血管事件和腦卒中危險(xiǎn)。支持在糖尿病患者中盡早應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療以降低心血管疾病發(fā)生率。

眾多研究還表明,他汀類藥物與貝特類藥物、游離酸、大劑量的煙酸等的聯(lián)合應(yīng)用均取得積極的療效。他汀類藥物除顯著的調(diào)脂作用外,強(qiáng)化他汀治療還可降低C反應(yīng)蛋白,具有抗炎、抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用。新發(fā)表的REVERSAL研究對(duì)LDL-C與C反應(yīng)蛋白對(duì)疾病進(jìn)展的關(guān)系進(jìn)行研究,結(jié)果顯示強(qiáng)化他汀治療可顯著減緩冠心病動(dòng)脈硬化的進(jìn)展,這與其降低C反應(yīng)蛋白有關(guān)。目前,他汀類藥物已成為一線治療藥物,關(guān)于其藥物使用起始劑量和強(qiáng)度,不同劑量的安全性和冠心病風(fēng)險(xiǎn)受益等,還有待于進(jìn)一步探討和研究。

3.2 貝特類藥物

貝特類藥物升高LDL-C作用優(yōu)于他汀類,降TG作用尤為突出,同時(shí)可降低纖維蛋白原和纖溶酶原激活物等冠心病危險(xiǎn)因素。

2型糖尿病血脂異常最常見(jiàn)的就是高TG和低HDL-C血癥。因此,對(duì)于LDL-C正常的2型糖尿病患者,若高TG或低LDL-C血癥,均可選擇貝特類藥物治療。在赫爾辛基心臟研究(HHS)中,冠心病事件的發(fā)生與TG升高相關(guān),也和LDL-C下降有關(guān)。吉非羅齊治療5年能使冠心病事件下降34%,而且在糖尿病患者中,使用吉非羅齊治療效果更明顯。糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)研究(DAIS)是一項(xiàng)與WHI合作研究的安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn);治療組采用非諾貝特(力平之)200mg/d,對(duì)照組為安慰劑;共384例患者,觀察時(shí)間平均為3個(gè)月;2000年7月發(fā)布的結(jié)果顯示,非諾貝特組動(dòng)脈硬化的進(jìn)展減輕了40%。在糖尿病的二級(jí)預(yù)防研究——美國(guó)退伍軍人管理局HDL-C研究(VI-HIT)中發(fā)現(xiàn),貝特類藥物對(duì)低LDL-C的糖尿病患者有明顯增高HDL-C水平的作用。與安慰劑相比,對(duì)主要心血管事件的發(fā)生可有預(yù)防作用,可降低冠心病病死率(41%),減少腦卒中發(fā)生率(40%)。

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(責(zé)任編輯:陳涌濤)