〔摘要〕 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病（CHD），在全球范圍內(nèi)其高發(fā)病率和高死亡率嚴重威脅人類健康。鐵死亡作為一種特征為鐵依賴性脂質(zhì)過氧化的新型細胞死亡方式，在細胞形態(tài)學與生物化學特性上區(qū)別于傳統(tǒng)的細胞死亡模式。鐵過載與脂質(zhì)過氧化物的積累等機制，符合中醫(yī)理論中的“伏邪”概念，被視為促進鐵死亡發(fā)生的重要因素，進而加劇了動脈粥樣硬化的病理進程。本文基于“伏邪學說”的視角，探究鐵死亡在CHD發(fā)病機制中的調(diào)控作用，分析中藥及中藥復方對鐵死亡過程的干預效果，旨在為中醫(yī)藥在CHD的防治領(lǐng)域提供新的理論見解與實踐依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 伏邪學說;冠狀動脈粥樣硬化性心臟病;鐵死亡;脂質(zhì)過氧化;鐵過載

〔中圖分類號〕R256.2"""""""" 〔文獻標志碼〕A""""""""" 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.02.018

〔收稿日期〕2024-06-29

〔基金項目〕國家自然科學基金（81874375）;湖南省自然基金課題（2023JJ30452）;湖南省中醫(yī)藥科研重點課題（C2023002）;湖南中醫(yī)藥大學研究生創(chuàng)新課題（2024CX150，2024CX151，2024CX152）;湖南省普通高等學校科技創(chuàng)新團隊支持項目。

〔通信作者〕*李" 杰，男，博士，教授，博士生導師，E-mail：317768870@qq.com。

Exploration of the regulatory mechanism of ferroptosis in coronary atherosclerotic heart disease based on the \"latent pathogen theory\" and Chinese medicine intervention

LIU Yue， ZHANG Shumeng， LU Yuwen， LIU Yingzhi， CHEN Lingli， LI Jie*

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Abstract〕 Coronary atherosclerotic heart disease， also known as coronary heart disease （CHD）， is a major global health concern due to its high incidence and mortality rates. Ferroptosis， a novel form of cell death characterized by iron-dependent lipid peroxidation， differs from traditional cell death modes in terms of its morphological and biochemical characteristics. Mechanisms such as iron overload and the accumulation of lipid peroxides， which correspond to the concept of \"latent pathogen\" in Chinese medicine， are considered important factors that promote ferroptosis， further exacerbating the pathological progression of atherosclerosis. This article， from the perspective of the \"latent pathogen theory\"， explores the regulatory role of ferroptosis in the pathogenesis of CHD and analyzes the intervention effects of Chinese medicine and herbal formulas on the ferroptosis process， so as to provide new theoretical insights and practical evidence for the prevention and treatment of CHD using Chinese medicine.

〔Keywords〕 latent pathogen theory; coronary atherosclerotic heart disease; ferroptosis; lipid peroxidation; iron overload

本文引用： 柳" 岳， 張書萌， 陸玉雯， 劉映志， 陳伶利， 李" 杰. 基于“伏邪學說”探討鐵死亡在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的調(diào)控機制及中醫(yī)藥干預[J]. 湖南中醫(yī)藥大學學報， 2025， 45（2）： 318-324.

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease， CHD）簡稱冠心病是指因冠狀動脈粥樣硬化導致管腔狹窄或閉塞，進而導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟疾病[1]，是動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）所致器官病變中最常見類型之一，也是臨床常見的心血管疾病之一。該病已成為中國乃至全球范圍內(nèi)導致高死亡率的主要疾病之一，對人類生命健康構(gòu)成嚴重威脅[2]。AS是一種持續(xù)的炎癥性疾病，其特征在于動脈壁內(nèi)斑塊的進行性積聚。這種積累會導致動脈顯著狹窄，阻礙血液流動，進而引發(fā)組織嚴重缺氧，此外血栓性血管的自發(fā)性堵塞會引發(fā)中風和心肌梗死，是全球死亡率上升的主要原因之一[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)過氧化物的堆積與AS形成之間存在密切的聯(lián)系[4]。鐵死亡作為一種新型細胞死亡模式，核心特征為鐵依賴性脂質(zhì)過氧化，其細胞形態(tài)學與生化特性均明顯區(qū)別于傳統(tǒng)細胞死亡方式[5]。經(jīng)鐵死亡誘導劑處理的細胞，其線粒體體積縮減，嵴結(jié)構(gòu)退化乃至消失，線粒體密度增加且出現(xiàn)濃縮，同時線粒體外膜發(fā)生破裂[6]。此外，鐵死亡細胞的生化特征還涵蓋鐵的過度積累、脂質(zhì)過氧化水平提升、反向轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)功能障礙、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）活性受抑、胱氨酸與谷胱甘肽（glutathione， GSH）含量下降[6]。本研究基于中醫(yī)學“伏邪學說”理論視角，旨在探討鐵死亡在CHD中的作用機制，分析“伏邪學說”與鐵死亡之間的潛在聯(lián)系以及如何共同促進CHD的發(fā)生與發(fā)展，從而為CHD的臨床診斷與治療提供科學依據(jù)與參考。

1 “伏邪學說”的淵源、發(fā)展及其論述

“伏邪學說”的起源最早可追溯至《靈樞·賊風》，經(jīng)過歷代醫(yī)家的不斷闡釋與發(fā)展，該理論得以逐步構(gòu)建完善，意指人體在感受邪氣后，并不立即發(fā)病，而是使病邪在體內(nèi)潛伏一段時間，待外邪引動或機體正氣虛弱時，逾時而發(fā)[7]。隨著時代的變遷，伏邪已經(jīng)不再拘束于外感所致的伏邪（如伏風、伏寒、伏暑、伏濕等），內(nèi)傷雜?。ǚ?、伏瘀、伏毒等）的伏邪也處于主導地位?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》曰：“冬傷于寒，春必溫病;春傷于風，夏生飧泄;夏傷于暑，秋必痎瘧;秋傷于濕，冬生咳嗽。”闡述了四時所感邪氣匿藏于體內(nèi)，不是感而發(fā)病，而是潛藏體內(nèi)，積聚力量，逾時而發(fā)?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》謂：“正邪之中人也微，先見于色，不知于身，若有若無，若亡若存，有形無形，莫知其情?！敝赋隽恕胺啊睗摬卦隗w內(nèi)，難以察覺，表現(xiàn)出隱匿性，時有時無。東漢時期張仲景首先提出“伏氣”學說?！秱s病論·平脈法》曰：“冬令嚴寒……中而即病者，名為傷寒;不即病者，寒毒藏于肌膚，至春變?yōu)闇夭。料淖優(yōu)槭畈??！苯沂玖朔霸谌梭w內(nèi)潛伏、隨季節(jié)變化而發(fā)病的機理[8]。王燕昌在《王氏醫(yī)存》言：“伏匿諸病，六淫、諸郁、飲食、瘀血、結(jié)痰、積氣、蓄水、諸蟲皆有之?！边@一認識不僅突破了傳統(tǒng)外感病因的局限，更將伏邪理論廣泛應(yīng)用于內(nèi)傷雜病的發(fā)病機制中，即邪氣若留而不去，便藏匿于肌腠、膜原、脈絡(luò)等處，匿伏待發(fā)[9]。吳又可在《溫疫論》中指出，邪氣從口鼻而入，進入“膜原”，在“膜原”伏藏，伏而不發(fā)，即“邪伏膜原”。綜上可知，“伏邪”在疾病的發(fā)病過程中具有強烈的隱匿性與廣泛性，邪氣潛藏于體內(nèi)，不立刻發(fā)病，逾時潛而發(fā)之，伏邪也不再拘束于外感六淫，包括毒邪等一切致病因素。

2 鐵死亡與CHD的關(guān)系

2012年，DIXON等[10]在研究愛拉斯汀對具有鼠類肉瘤病毒癌基因同源物突變癌細胞的殺傷機制時，發(fā)現(xiàn)其觸發(fā)了一種獨特的鐵依賴性非凋亡細胞死亡形式，該細胞死亡方式與其他細胞死亡方式（如細胞凋亡、細胞焦亡和細胞自噬等）有所不同，稱之為鐵死亡。CHD是一種由AS引起的心血管疾病，AS是一種動脈壁的慢性疾病，其特征是血管內(nèi)膜的脂質(zhì)慢性積聚和炎癥，是全球最常見的致死原因之一[11]。該疾病主要與脂質(zhì)代謝異常和管壁脂質(zhì)積累有關(guān)。脂質(zhì)過氧化物PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH的積累是導致細胞發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵分子因素，而GPX4則能將這類脂質(zhì)過氧化物還原成相應(yīng)的醇類物質(zhì)[12]。鐵死亡的抑制劑鐵抑素-1（ferrostatin-1， Fer-1）通過阻止脂質(zhì)過氧化物的積累來保護細胞，從而減輕活性氧（reactive oxygen species， ROS）和脂質(zhì)過氧化帶來的損傷[13]。Fer-1不僅能有效改善AS的病理進程，還能顯著緩解CHD的癥狀[14]。通過降低GPX4的表達水平，可加速過氧化脂的積累，進而引發(fā)心肌細胞的鐵死亡[15]。相反，提高GPX4的表達量則能有效減少脂質(zhì)過氧化，從而抑制AS的進展[16]。GPX4為預防和治療CHD提供了新的思路和潛在的治療靶點。為了進一步探索鐵死亡與CHD之間的關(guān)系，HUANG等[17]通過深入的生物信息學分析，成功篩選出5個與鐵死亡密切相關(guān)的基因：腫瘤蛋白P53（tumor protein p53， TP53）、絲裂原激活蛋白激酶1、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription， STAT）3、血紅素加氧酶1、環(huán)氧化酶2，這些基因的表達可能與AS的發(fā)病存在潛在聯(lián)系。

3 “伏邪學說”與CHD中鐵死亡的病機聯(lián)系

在現(xiàn)代醫(yī)學中，潛伏期是指病原體侵入人體后，出現(xiàn)臨床癥狀之前的一段時間。這段時間內(nèi)，病原體在人體內(nèi)繁殖，數(shù)量逐漸增多，同時人體的免疫系統(tǒng)對病原體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。中醫(yī)理論中的“伏邪”致病是指人體內(nèi)潛伏的某種致病因素或物質(zhì)。因此，兩種概念在某種程度上是相似的，兩者都關(guān)注到人體內(nèi)部潛在的因素可能引發(fā)疾病，在潛伏期，病原體雖未立即引發(fā)癥狀，但已在體內(nèi)活動，這些物質(zhì)類似于中醫(yī)學的“伏邪”[18]?！胺啊币约啊胺啊彼翪HD則是以正虛（如氣虛、陽虛）為基礎(chǔ)，而正氣虧虛，因虛致實，藏于體內(nèi)，最終而發(fā)。因此，西醫(yī)學中的潛伏期和中醫(yī)學的“伏邪”致病理論都強調(diào)了人體內(nèi)部潛在的因素。

3.1" 正虛為本是“伏邪”的病理基礎(chǔ)

《素問·刺法論篇》載：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”當人體正氣充盈之時，具有足夠的抗邪能力，使病邪無從侵襲。反之，若人體的正氣虛弱，則其抗邪能力減弱，難以有效抵御外邪侵擾。同時，若邪氣之毒性過猛，即便正氣未衰，也可能難以抵御其害。病邪得以乘虛而入，致使機體臟腑組織、氣血陰陽的功能失和，逾越正常的生理調(diào)節(jié)范疇，終成“正不勝邪”之態(tài)，疾病由此而生，正虛是導致“伏邪”的一種病理基礎(chǔ)?！夺t(yī)學真?zhèn)鳌庋吩唬骸皻夥茄恍?，血非氣不運?！比魵馓撊站?，必將導致血瘀之癥，而血瘀日久，則導致氣虛之狀，氣虛所導致的血瘀證是CHD的核心證候，且自病程之初至終，始終伴隨其間[19]。

維持氣的充盈與平衡，在預防及治療CHD中占據(jù)著至關(guān)重要的地位。鐵死亡作為一種細胞死亡形式，其特征在于鐵代謝的紊亂，具體表現(xiàn)為鐵的蓄積與脂質(zhì)過氧化物的積累，這些均為觸發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵“伏邪”，深刻體現(xiàn)了中醫(yī)理論中“因虛致實”的理論思想。CHD的發(fā)病與心氣虧虛緊密相關(guān)，心氣虧虛進一步促使有形實邪在體內(nèi)積聚。當鐵離子進入心肌細胞，成為鐵池（labile iron pool， LIP）的一部分，當發(fā)生心肌缺血和缺氧時LIP失衡，導致細胞質(zhì)和線粒體中氧自由基過氧化的鐵負荷，破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，增加對心臟的損傷[20]。VINCHI等[21]在AS模型研究中，敲除小鼠載脂蛋白E的基因，比較了正常鐵負荷下的ApoE-/-小鼠與鐵負荷增加的ApoE-/-小鼠（攜帶ApoE-/-FPNwt/C326S）的AS程度，前者程度明顯較輕，而后者在動脈中膜層觀察到大量的鐵沉積，表明鐵加速了AS的病程進展，采用低鐵飲食及鐵螯合劑治療鐵負荷增加的ApoE-/-FPNwt/C326S小鼠改善了小鼠的AS病程，并顯著減少了斑塊的數(shù)量和面積。鐵的過量積累作為實際存在的病理表現(xiàn)，與中醫(yī)理論中的“伏邪”概念存在緊密的聯(lián)系。中醫(yī)理論認為，“伏邪”是由于體內(nèi)正氣虛弱，致使病邪得以隱匿而不顯，久之則形成實證，而鐵負荷的增加不僅加劇了心肌細胞的損傷，還可能進一步惡化心臟功能。這一病理變化過程中，正氣虧虛與鐵負荷之間形成惡性循環(huán)，鐵負荷導致心肌細胞損傷，進一步消耗正氣，加重正氣虧虛，最終促使“伏邪”在心臟的積聚并發(fā)作。

3.2" 鐵死亡相關(guān)蛋白作為“伏邪”參與CHD調(diào)控

正虛可被視為免疫系統(tǒng)的失衡或紊亂，而“伏邪”以轉(zhuǎn)化細胞、循環(huán)腫瘤細胞等為代表，其特征為“正盛則伏而不出，正虛則出而為病”[22]。在血液循環(huán)中，鐵的存在形式多種多樣，轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin， TF）作為一種含鐵蛋白質(zhì)，主要負責運載人體內(nèi)的鐵離子，并直接參與鐵離子的運輸和代謝，其中TF結(jié)合鐵（transferrin bound iron，TBI）是最主要的存在形式[23]。這種形式的鐵離子具有較高的穩(wěn)定性，能夠?qū)㈣F輸送至全身各部位，滿足機體對鐵的需求。鐵的攝入和利用需要維持適當?shù)钠胶猓员苊忤F過量造成不良影響，鐵在體內(nèi)的存在形式及其作用機制具有重要生物學意義。鐵過載和缺鐵常見于心血管疾病和其他慢性疾病中，且這些鐵的代謝紊亂與心臟損傷密切相關(guān)。鐵在體內(nèi)過量可通過芬頓反應(yīng)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，最終導致組織損傷和細胞死亡[24]。心臟對鐵穩(wěn)態(tài)的需求尤為突出，因為心臟需要足夠的鐵離子以支持氧化磷酸化和氧化還原信號傳導等關(guān)鍵生理過程[24]。鐵離子代謝紊亂常表現(xiàn)為隱匿的臨床癥狀，易被忽視。無論鐵離子處于超量狀態(tài)還是缺乏狀態(tài)，均被視為體內(nèi)“伏邪”的一種體現(xiàn)，其長期潛伏，通過影響氣血、陰陽、臟腑等方面的平衡，逐漸侵蝕身體的正常功能。

在AS進程中，TF的異常上調(diào)與凝血酶/凝血因子（factor Ⅻa， FⅫa）產(chǎn)生相互作用，進而增強了FⅫa的活性，TF還與抗凝血酶（antithrombin， AT）結(jié)合，阻斷AT對凝血蛋白酶的抑制作用，從而誘導高凝狀態(tài)，TF過表達會加劇AS的程度，通過敲低shRNA，或使用抗TF抗體，或設(shè)計的干擾TF-FⅫa相互作用的多肽來抑制TF，均能有效減輕AS的病理表現(xiàn)[25]。當TF在病理狀態(tài)下過度表達時，可觸發(fā)一系列不良反應(yīng)。在AS或其他心血管疾病中，TF的異常上調(diào)可促進血栓形成，導致高凝狀態(tài)。這一過程與中醫(yī)理論中的“伏邪”特征相吻合，即其異常作用在早期并不明顯，但隨時間推移逐漸累積并最終引發(fā)病理狀態(tài)。因此，TF的調(diào)控為治療AS及相關(guān)心血管疾病提供了新的策略方向。針對異常上調(diào)的TF進行調(diào)控，可作為一種治療CHD的新方法。

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor， TFR）是一種位于細胞表面的重要蛋白，其主要功能是攝取鐵元素。TFR能夠與TF結(jié)合，并誘導其內(nèi)吞進入細胞。這一過程對于維持細胞內(nèi)鐵離子的平衡至關(guān)重要[26]。TFR作為細胞表面的一種核心蛋白質(zhì)，對于維持鐵元素的平衡以及保障細胞正常生理功能至關(guān)重要[27]。特別是TFR1在抑制細胞鐵死亡的過程中，作為一種新穎的調(diào)節(jié)因子，有助于深入揭示鐵代謝的機制，并加深對與鐵代謝相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展過程的理解[27]。研究證明，利用RNA干擾技術(shù)針對TFR1進行處理，顯著抑制了鐵死亡過程，通過在小鼠胚胎纖維母細胞中應(yīng)用靶向TFR1的shRNA，成功證實了TFR1表達的敲低效果，TF無法有效轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，進而抑制了鐵死亡的發(fā)生，TF僅能與TFR1相互作用，而多種鐵螯合劑同樣能夠通過這種方式抑制細胞鐵死亡，TF被鑒定為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，TF的殺傷活性取決于其鐵負載狀態(tài)，即TBI[28]。因此，調(diào)控TBI的作用機制可能對鐵死亡過程具有重要影響。綜上可知，通過下調(diào)在鐵死亡中起“伏邪”作用的TF和TFR1的過表達水平，可能是未來治療CHD的新型臨床治療策略。

4 中醫(yī)藥及其復方干預CHD鐵死亡的研究進展

中醫(yī)藥的治療思想，尤其是“伏邪學說”與現(xiàn)代疾病治療機制中病理過程相契合。許多中藥及其復方通過抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)鐵代謝等作用，有效抑制鐵死亡的發(fā)生，改善血管內(nèi)皮功能，從而緩解AS和心血管疾病的進程。

4.1" 中藥及活性成分

4.1.1" 瓜蔞、薤白" 瓜蔞、薤白能有效抑制主動脈內(nèi)皮損傷，其作用機制主要是通過降低炎癥因子和黏附分子的水平，減少內(nèi)皮細胞的脫落，減弱內(nèi)皮細胞中的線粒體損傷，提升主動脈組織中GSH和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）的水平，并下調(diào)氧化脂質(zhì)和丙二醛（malondialdehyde， MDA）的水平[29]。作為中藥藥對，瓜蔞和薤白具有獨特的藥性和配伍機制。瓜蔞味苦，性寒，能清熱化痰、寬胸散結(jié);薤白味辛，性溫，能通陽宣痹、祛痰降濁?；谥嗅t(yī)“伏邪學說”，瓜蔞、薤白可針對體內(nèi)隱匿的“伏邪”進行深層次的清除，通過清除邪氣，保護和修復內(nèi)皮細胞，增強細胞的抗氧化能力，從而有效抑制主動脈內(nèi)皮損傷的發(fā)生與發(fā)展。這一作用機制不僅體現(xiàn)了中醫(yī)扶正祛邪的治療原則，也彰顯了中醫(yī)“伏邪學說”在現(xiàn)代慢性血管疾病治療中的獨特思維和應(yīng)用前景。

4.1.2" 黃芩素、木犀草素" 兩種黃酮類化合物黃芩素和木犀草素，在心肌細胞的I/R損傷中表現(xiàn)出顯著的抗氧化效果。在H9c2細胞模型中，黃芩素和木犀草素均能有效抑制ROS和MDA等氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成，這些氧化應(yīng)激產(chǎn)物在心肌細胞中猶如隱匿的“伏邪”，是潛在的損傷因素[30]。黃芩素和木犀草素通過抑制ROS的產(chǎn)生，展現(xiàn)出強大的抗氧化能力，有效防止氧化應(yīng)激所致的損傷，降低心肌細胞中ROS和MDA的水平[31-32]。疾病的預防和治療重點在于及時識別和清除體內(nèi)隱匿的邪氣，黃芩素和木犀草素的應(yīng)用，體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防”和“既病防變”的理念。兩者通過抑制氧化應(yīng)激和鐵死亡等病理過程，在心肌細胞的損傷中起到了積極的預防和治療作用。

4.1.3" 芍藥醇" 芍藥醇是一種源自芍藥的生物活性化合物，其通過抑制鐵死亡表現(xiàn)出抗AS的特性，鐵死亡能夠啟動源自巨噬細胞的泡沫細胞中脂質(zhì)的積聚，芍藥醇通過調(diào)節(jié)沉寂信息調(diào)節(jié)因子/促進核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/GPX4信號級聯(lián)反應(yīng)，阻止來自巨噬細胞的泡沫細胞中的脂質(zhì)積聚[33]。鐵死亡誘導的巨噬細胞泡沫細胞中脂質(zhì)的積聚，可視為微觀層面上“伏邪”的一種表現(xiàn)。芍藥醇通過抑制鐵死亡這一“伏邪”現(xiàn)象，可有效阻止脂質(zhì)的積聚，達到了驅(qū)邪的效果;同時，芍藥醇通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，增強了機體的自我修復能力，實現(xiàn)扶正的目的。

4.1.4" 葛根素" 葛根素作為一種從中藥葛根中提取的一種主要的異黃酮類化合物，通過擴張冠狀動脈及外周動脈，有效改善血液循環(huán)，預防血栓形成，降低心肌耗氧量，從而有助于緩解心血管疾病的癥狀，葛根素或Fer-1預處理可減少鐵死亡發(fā)生，具體表現(xiàn)為ROS水平降低和GSH、ATP水平升高[34]。從“伏邪”角度來看，葛根素的作用還體現(xiàn)在其對“瘀血”病理狀態(tài)的改善上。中醫(yī)學認為，血瘀是多種疾病的根源，尤其是心血管疾病，血瘀可導致氣血運行不暢，進而影響臟腑功能。葛根素通過通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀的功效，改善血液流動性，增強血液的輸送能力，有助于清除體內(nèi)淤積的“伏邪”和毒素，實現(xiàn)機體的整體的調(diào)理與平衡。

4.2" 中藥復方

4.2.1" 二陳湯合桃紅四物湯" 二陳湯合桃紅四物湯能有效提高AS小鼠血清中的SOD和GSH水平，降低MDA水平，表明該復方對改善AS小鼠的氧化損傷情況具有積極作用，同時，該復方還能有效抑制p53 mRNA的表達，并上調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11、GPX4 mRNA的水平[35]。該方具有調(diào)理脾胃、祛濕化痰、活血化瘀的功效，能增強抗氧化能力，降低SOD、GSH等水平，從而減輕因鐵死亡導致的損傷。通過去除體內(nèi)的“伏邪”，間接改善細胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，有效抑制鐵死亡過程，其可能發(fā)揮對抗氧化損傷和鐵死亡的雙重作用。

4.2.2" 脈濟通顆粒" 脈濟通顆粒是由預知子、黃芪、桂枝、丹參、茯苓、赤芍組成的中藥復方。研究表明[36]，其通過抑制炎性細胞因子來減少炎癥，并通過降低低密度脂蛋白水平和促進ATP結(jié)合盒式蛋白1介導的脂質(zhì)外排從而抑制泡沫細胞的形成，通過減少AS形成過程中的脂質(zhì)過氧化和鐵失調(diào)來改善鐵死亡，抑制二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1和細胞因子信號轉(zhuǎn)導因子1/p53信號通路增強ROS清除率并改善鐵代謝，通過信號轉(zhuǎn)導及STAT6抑制鐵死亡并減輕AS。脈濟通顆粒在治療AS及其相關(guān)心血管疾病中的應(yīng)用，體現(xiàn)了中醫(yī)“伏邪學說”的治療原則，具有調(diào)和體內(nèi)環(huán)境、清除伏邪、增強機體正氣的作用，脈濟通顆粒為AS及其相關(guān)心血管疾病的治療提供了新的思路和方法。

4.2.3" 祁仙顆粒" 祁仙顆粒是由黃芪、丹參、淫羊藿、木豆組成。祁仙顆粒具有抑制ROS的產(chǎn)生、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)以及降低炎癥因子水平的作用，通過激活瞬時受體電位黏液酸受體1（transient receptor potential mucolipin 1， TRPML1）改善內(nèi)皮功能障礙，TRPML1也被作為一種潛在的抑制劑[37]。AS的發(fā)生被認為與“伏邪”長期滯留在血管內(nèi)有關(guān)，特別是ROS等自由基的積累，被視為“伏邪”的典型表現(xiàn)。祁仙顆粒通過清除ROS、抑制氧化應(yīng)激、降低炎癥反應(yīng)等作用，能夠有效清除體內(nèi)的“伏邪”，減輕血管壁的損傷，體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的原則。

4.2.4" 清心解瘀顆粒" 清心解瘀顆粒由黃芪、黨參、川芎、廣藿香、黃連組成。研究表明[38]，清心解瘀顆能夠降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，穩(wěn)定AS斑塊，降低鐵濃度和氧化應(yīng)激水平，抑制鐵死亡，通過鐵死亡的負調(diào)控信號通路GPX4/xCT抑制鐵死亡發(fā)生。

鐵的過度積累和代謝失調(diào)會引發(fā)細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并通過鐵死亡途徑損害細胞功能，最終導致血管損傷和動脈硬化。清心解瘀顆粒具有清心解毒、活血化瘀、調(diào)和氣血的功效，可有效清除體內(nèi)的“伏邪”，特別是鐵離子和氧化物質(zhì)等有害物質(zhì)。通過降低體內(nèi)的鐵離子濃度和氧化應(yīng)激水平，抑制鐵死亡的發(fā)生。

5 結(jié)語

“伏邪”是藏匿于體內(nèi)的潛在物質(zhì)，能通過特定通路或靶點影響鐵死亡進程，從而促進AS的形成。本文探討“伏邪學說”理論，指出鐵死亡中的關(guān)鍵物質(zhì)可視為“伏邪”，其在鐵死亡誘導的CHD發(fā)生中扮演重要角色。伏邪的觸發(fā)與正氣不足、因虛致實狀態(tài)有關(guān)，結(jié)合中醫(yī)扶正祛邪的治療原則，應(yīng)用中醫(yī)藥對鐵死亡的干預，有望為CHD的預防和治療提供新方向。

盡管已有研究表明鐵死亡與AS相關(guān)，但其具體機制仍不明確。進一步研究鐵死亡相關(guān)基因在AS中的調(diào)控作用，可能成為推動心血管疾病防治領(lǐng)域的突破。未來的研究應(yīng)探索中醫(yī)藥在調(diào)控鐵死亡關(guān)鍵途徑中的作用，如鐵代謝、p53信號通路、ROS調(diào)控、炎癥和自噬通路等，為中醫(yī)藥治療心血管疾病提供有效方案。

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（本文編輯" 田夢妍）