【摘 要】目的：探討骨關(guān)節(jié)炎與動(dòng)脈粥樣硬化之間的雙向因果風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。方法：在公開的全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)平臺(tái)中，選取單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，并篩選強(qiáng)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性作為工具變量進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化（MR）分析。其中，使用逆方差加權(quán)法作為主要分析方法，并采用加權(quán)中位數(shù)法以及MR-Egger法確保結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果：MR分析揭示了基因預(yù)測(cè)的骨關(guān)節(jié)炎與動(dòng)脈粥樣硬化的增加不存在風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)關(guān)系（逆方差加權(quán)法P > 0.05），反向MR分析也提示兩者不存在風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系（逆方差加權(quán)法P > 0.05），敏感性分析結(jié)果同樣支持以上內(nèi)容。結(jié)論：MR分析的證據(jù)表明，骨關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化之間沒有顯著的因果關(guān)系。這與之前一些觀察性研究報(bào)告的相關(guān)性相矛盾，提示這些相關(guān)性可能由其他混雜因素構(gòu)成。同時(shí)，這為其他觀察性研究報(bào)告的結(jié)論提供了遺傳證據(jù)，即骨關(guān)節(jié)炎不會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；動(dòng)脈粥樣硬化；雙向因果關(guān)系；孟德爾隨機(jī)化

The Two-way Causal Risk Relationship Between Osteoarthritis and AtherosclerosisJI Hao-ran，F(xiàn)ANG Ke，ZHOU Zhong-yun，WANG Ping

【ABSTRACT】Objective：To explore the two-way causal risk relationship between osteoarthritis and atherosclerosis.Methods：In the open genome-wide association research data platform，the data of single joint or multi joint osteoarthritis and atherosclerosis were collected and analyzed，and the strongly related single nucleotide polymorphisms were screened as instrumental variables for Mendelian randomization analysis（MR）.Among them，the inverse variance weighting method was used as the main analysis method，and the weighted median method and MR-Egger method are used to ensure the stability of the results.Results：MR analysis revealed that there was no risk effect relationship between gene predicted osteoarthritis and the increase of atherosclerosis（inverse variance weighted method P > 0.05），and inverse MR also suggested that there was no risk relationship between the two （inverse variance weighted method P > 0.05）.The sensitivity analysis results also supported the above contents.Conclusion：The evidence of MR analysis shows that there is no significant causal relationship between osteoarthritis and atherosclerosis.This contradicts the correlations reported in some previous observational studies，suggesting that these correlations may be composed of other confounding factors.At the same time，this provides genetic evidence for the conclusions of other observational research reports，that is，osteoarthritis does not affect the risk of atherosclerosis，and vice versa.

【Keywords】 osteoarthritis;atherosclerosis;two-way causal relationship;Mendelian randomization

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞以及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)炎癥［1］，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)受限，常見于膝、髖等關(guān)節(jié)［2］。OA常見的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、女性、肥胖、炎癥反應(yīng)和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)等［3-4］。目前，全球已有超過5億OA患者［5］，OA不但可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、畸形與功能障礙，還可顯著升高心血管事件、靜脈血栓栓塞等風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。然而，OA的機(jī)制目前尚未完全闡明，因此進(jìn)一步探究其確切病因具有重要意義。

近年來，OA與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)逐漸引起人們的關(guān)注。研究表明，某些與肥胖相關(guān)的生物標(biāo)志物，如膽固醇和低密度脂蛋白，常在OA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用［8］。其次，既往一項(xiàng)針對(duì)服用他汀類藥物觀察膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）發(fā)生率與進(jìn)展的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物1年后可使KOA整體進(jìn)展減少50%，但髖骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，HOA）卻并沒有獲得相應(yīng)的支持［9］。此外，OA作為一種代謝性疾病，隨著軟骨細(xì)胞逐漸采用脂肪酸替代葡萄糖進(jìn)行細(xì)胞代謝，在組織學(xué)變化發(fā)生之前，早期階段即可觀察到關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑液的脂質(zhì)沉積加速關(guān)節(jié)軟骨的退化［10-12］。最后，一項(xiàng)超過3200萬參與者的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)，OA患者同時(shí)患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)率顯著偏高，并且患有缺血性心臟病和心力衰竭的可能性是無OA的2倍［13］。然而，綜合以上研究，仍只能確定OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)性，對(duì)于OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間獨(dú)立因果關(guān)系的了解仍較為有限。

受困于觀察性研究存在的測(cè)量誤差和潛在偏移等局限性［14-15］，孟德爾隨機(jī)化（MR）法可以通過基因水平隨機(jī)分布解決這些問題，為兩者之間的因果關(guān)系提供更為可靠的證據(jù)［16］。故本研究通過上述方法，以期從基因水平層面進(jìn)一步解釋兩者之間關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 使用MR方法評(píng)估單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)OA與動(dòng)脈粥樣硬化（冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈粥樣硬化、四肢動(dòng)脈粥樣硬化與其他動(dòng)脈粥樣硬化）之間的雙向因果效應(yīng)關(guān)系（如圖1所示）。在MR分析中，需要滿足以下3大假設(shè)［17］。①關(guān)聯(lián)性假設(shè)：工具變量（IV）需與暴露因素強(qiáng)相關(guān)。②獨(dú)立性假設(shè)：需與任何混雜因素?zé)o關(guān)。③排他性假設(shè)：IV只能通過暴露因素的途徑影響結(jié)局。此外，本研究進(jìn)行了反向MR分析，以觀察動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)OA的雙向因果關(guān)系。

1.2 數(shù)據(jù)來源 從IEU Open GWAS數(shù)據(jù)庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/）中獲取OA與動(dòng)脈粥樣硬化的GWAS數(shù)據(jù)集（見表1），其中，人種構(gòu)成均為歐洲人群。另外，本研究不需要倫理批準(zhǔn)，因?yàn)槭褂玫臄?shù)據(jù)是公開可用的。

1.3 IV的篩選 在IV的篩選中，首先應(yīng)確保以下3個(gè)條件［18］：①IV與暴露因素的強(qiáng)相關(guān)性。當(dāng)IV閾值設(shè)置為P < 5×10-8，所得單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNPs）數(shù)目過少，故本研究將IV閾值設(shè)置為

P < 1×10-5。②剔除連鎖不平衡。r2 = 0.001，區(qū)間寬度設(shè)置為KB = 10 000。③去除回文結(jié)構(gòu)。在過去的MR研究中發(fā)現(xiàn)，血脂（包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、載脂蛋白a、載脂蛋白b）異常、肥胖指數(shù)、糖尿病、吸煙與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在潛在關(guān)聯(lián)因素［19］；肥胖指數(shù)、抑郁、吸煙、糖尿病與OA之間存在潛在關(guān)聯(lián)因素［20］。因此，為了避免IV受混雜因素的影響，采用LD trait Tool剔除混雜因素的SNPs（https：//ldlink.nih.gov/？tab = ldtrait）。最后，在MR分析中，為避免潛在弱IV的偏移，計(jì)算F值統(tǒng)計(jì)量（F = β2/se2），并使用F值評(píng)估IV的強(qiáng)度。若F值< 10被認(rèn)為是弱IV，同時(shí)將其剔除［21-22］。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用逆方差加權(quán)法（IVW）［23］、MR-Egger法［24］以及加權(quán)中位數(shù)法（WME）［25］作為此次分析的主要方法。若以上3種方法對(duì)因果推斷得到相似的結(jié)果，那么該結(jié)果則被認(rèn)為是可靠的。IVW法是最有效的檢驗(yàn)因果效應(yīng)關(guān)系的評(píng)價(jià)方法，它的特點(diǎn)是在不考慮截距項(xiàng)存在的同時(shí)采用結(jié)局方差（se2）的倒數(shù)作為權(quán)重進(jìn)行擬合。因此，本研究將IVW法作為評(píng)估OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的首要方法。MR-Egger法常用于檢測(cè)和校正因果效應(yīng)中的傾向性和反向因果的偏倚，它通過擬合線性回歸模型，可以將遺傳變異對(duì)性狀的影響和對(duì)基因表達(dá)的影響相聯(lián)系。WME法是一種用于合并多個(gè)MR估計(jì)結(jié)果的方法，常用這種方法將不同遺傳變異對(duì)性狀的因果效應(yīng)進(jìn)行加權(quán)，然后取加權(quán)后的中位數(shù)作為最終的因果效應(yīng)估計(jì)，可以減少因?yàn)槟承┻z傳變異估計(jì)結(jié)果的偏離導(dǎo)致的偏差。因果效應(yīng)評(píng)價(jià)的結(jié)果通常用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）表示。最后，本研究采用雙向因果法進(jìn)一步評(píng)估OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間的因果關(guān)系。

1.5 敏感性分析 首先，采用MR-Egger截距檢驗(yàn)SNPs是否存在水平多效性［26］。若截距P < 0.05則證明檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明分析結(jié)果存在顯著多效性。其次，使用Cochran's Q檢驗(yàn)評(píng)估IVW法因果效應(yīng)的異質(zhì)性［27］。若P < 0.05，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則選擇固定效應(yīng)模型。值得一提的是，本研究采用MR-PRESSO方法檢測(cè)是否存在異常值［28］，如果檢測(cè)到異常值，則水平多效性可通過消除異常值進(jìn)行修正。最后，使用“留一法”進(jìn)行敏感性檢測(cè)［29］，可以評(píng)估當(dāng)依次排除每個(gè)工具變量時(shí)，MR的結(jié)果是否顯著改變。

所有的分析都使用R軟件（版本4.3.3）中的Two Sample MR程序包（版本0.5.7），MR-PRESSO程序包（版本1.0），Mendelian Randomization程序包（版本0.9.0）和forest plot程序包（版本1.1.1）進(jìn)行。

2 結(jié) 果

根據(jù)IVs篩選標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終篩選結(jié)果及MR分析如圖2、圖3所示。在MR分析結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)遺傳預(yù)測(cè)的單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)OA與動(dòng)脈粥樣硬化（包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈粥樣硬化、四肢動(dòng)脈粥樣硬化，以及其他動(dòng)脈粥樣硬化）之間均沒有明顯因果關(guān)系（P ≥ 0.05），并且加權(quán)中位數(shù)模型與MR-Egger模型也顯示出一致性的結(jié)果（P≥0.05），這更加驗(yàn)證了這一趨勢(shì)。

MR敏感性分析結(jié)果匯總?cè)绫?、表3所示。首先，水平多效性MR-Egger截距檢驗(yàn)結(jié)果表明，OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間沒有定向水平多效性的統(tǒng)計(jì)證據(jù)（P > 0.05），且未發(fā)現(xiàn)其之間存在異質(zhì)性的檢驗(yàn)結(jié)果（P > 0.05）。其次，在MR-PRESSO的檢驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)離群值的同時(shí)P > 0.05，說明暴露因素和結(jié)局變量不存在水平多效性，這更加增強(qiáng)了研究結(jié)果的可信度和穩(wěn)定性。再次，使用“留一法”逐步剔除每個(gè)SNP計(jì)算剩余SNPs的Meta效應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在剔除每個(gè)SNP后，總體的誤差線并沒有明顯改變（所有的誤差線均穿過“0”這條線），這更加證明了OA與動(dòng)脈粥樣硬化兩者之間沒有顯著的因果關(guān)系。

3 討 論

在既往的研究中，發(fā)現(xiàn)更多的是OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在相互促進(jìn)相互影響的關(guān)系。LARGO等［30］在慢性抗原誘導(dǎo)的OA家兔模型發(fā)

現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化合并慢性O(shè)A的家兔模型表現(xiàn)出更明顯的全身尤其以股動(dòng)脈為主的炎癥和斑塊不穩(wěn)定介質(zhì)的持續(xù)上調(diào)，進(jìn)而加重動(dòng)脈粥樣硬化與OA的發(fā)生。此外，OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在的共同危險(xiǎn)因素，如脂聯(lián)素作為導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病中公認(rèn)的脂肪因子，可在小鼠軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-3、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等因子導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨降解［31-32］。除此之外，高齡、體力活動(dòng)減少、慢性炎癥、血脂紊亂、高血壓病，以及糖尿病等均不同程度參與了OA及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［33-35］。值得一提的是，HALL等［13］同樣發(fā)現(xiàn)，OA患者合并心血管疾病患病率為38.4%，顯著高于對(duì)照組（P = 0.01），這同樣支持以上協(xié)同作用。

然而，并非每項(xiàng)研究都得出OA和動(dòng)脈粥樣硬化之間關(guān)聯(lián)的相同結(jié)論。在先前的一份關(guān)于OA與冠心病的MR分析中，認(rèn)為OA與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化之間存在保護(hù)因素［35］，在冠心病治療上選用的β受體阻滯劑可減少軟骨細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腎上腺素能系統(tǒng)對(duì)軟骨形成的負(fù)面影響［36］，這與廣義上認(rèn)為兩者之間存在的協(xié)同作用相違背。因此，目前關(guān)于這兩類疾病是否存在相互因果關(guān)系，以及是否為促進(jìn)或拮抗作用還存在較大不確定性。

本研究采用多種互補(bǔ)的因果推斷方法，旨在探究OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間的雙向因果關(guān)系。研究結(jié)果顯示，體內(nèi)遺傳預(yù)測(cè)的OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間并無直接相關(guān)證據(jù)，反向MR分析同樣未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的遺傳易感性與OA存在關(guān)聯(lián)。值得一提的是，在本次MR分析中，均未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性與多向性，增加了研究的可信程度。

與其他觀察性研究相比，本研究的優(yōu)勢(shì)明確。首先，進(jìn)一步獲取了OA與動(dòng)脈粥樣硬化亞型的匯總統(tǒng)計(jì)，以計(jì)算兩者的因果關(guān)系。其次，充分排除可能引起兩類疾病的混淆因素，盡管SNP個(gè)數(shù)相對(duì)較少，但具有明顯的優(yōu)勢(shì)性。最后，雙向MR分析保證兩者之間雙向因果關(guān)系的推斷。因此，本研究的MR分析結(jié)果更傾向于認(rèn)為基因預(yù)測(cè)的OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間沒有雙向風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)關(guān)系，兩者之間的關(guān)聯(lián)可能是共同的風(fēng)險(xiǎn)因素所致。然而，本研究也存在一定的局限性。首先，雖然研究表明OA與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)之間沒有因果關(guān)系，但正如前文所述，OA患者常合并動(dòng)脈粥樣硬化的確切病理生理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。其次，用于此MR分析的GWAS數(shù)據(jù)僅基于歐洲個(gè)體，疾病機(jī)制可能因種族而異，從而限制了結(jié)果泛化到其他地區(qū)的適用性。第三，僅排除與目前已知的潛在混雜因素相關(guān)的SNPs，還需要進(jìn)一步研究可能影響OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間相關(guān)性的其他未知混雜因素。即便如此，本研究仍然從遺傳學(xué)角度對(duì)OA與動(dòng)脈粥樣硬化之間的遺傳因果關(guān)系提出了新的見解，從而為未來的研究提供指導(dǎo)。

簡(jiǎn)而言之，MR與敏感性分析結(jié)果證據(jù)均表明，單關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)炎OA與動(dòng)脈粥樣硬化（包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈粥樣硬化、四肢動(dòng)脈粥樣硬化，以及其他動(dòng)脈粥樣硬化）之間均沒有顯著的因果關(guān)系。這與以往部分觀察性研究報(bào)告的正相關(guān)性相矛盾，提示這些研究可能受到肥胖、吸煙、糖尿病中混雜因素的潛在影響，而不是兩者行為本身的直接因果影響。這為其他觀察性研究報(bào)告的結(jié)論提供了遺傳學(xué)證據(jù)，即OA不會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。

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收稿日期：2024-04-02；修回日期：2024-05-27