【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎合并低骨密度的發(fā)生率高，可增加患者骨折、脊髓損傷、殘疾，甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響強(qiáng)直性脊柱炎患者生活質(zhì)量和疾病轉(zhuǎn)歸。通過(guò)整理國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)，將強(qiáng)直性脊柱炎合并低骨密度的主要危險(xiǎn)因素歸類為一般危險(xiǎn)因素和強(qiáng)直性脊柱炎特定危險(xiǎn)因素，并總結(jié)歸納了各危險(xiǎn)因素作用于骨密度可能的發(fā)生機(jī)制，以期協(xié)助臨床早期防治和規(guī)范診療。針對(duì)以上危險(xiǎn)因素，提出重視高危人群篩查、積極治療原發(fā)病、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、加強(qiáng)患者自我管理意識(shí)等措施是降低強(qiáng)直性脊柱炎合并低骨密度發(fā)生率的必要舉措。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；骨質(zhì)疏松癥；低骨密度；骨代謝；危險(xiǎn)因素；研究進(jìn)展；綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性自身免疫性炎癥性疾病，以影響中軸骨骼為主，同時(shí)可見(jiàn)外周關(guān)節(jié)及其他器官受累，如皮膚、眼睛和胃腸道等［1］。我國(guó)AS的發(fā)病率約為0.3%，以青壯年男性為主，男女比例為7∶3［2］。國(guó)內(nèi)臨床研究顯示，AS合并骨量減少（osteopenia，OT）及骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）發(fā)生率超60%［3］，

但由于AS合并低骨密度（low bone mineral density，LBMD）具有復(fù)雜多樣性、隱匿性、個(gè)體差異性等特征［4］，臨床對(duì)本病防治存在一定局限。因此，深入了解AS引起骨密度（bone mineral density，BMD）減低的高危因素，有助于臨床早期防治和規(guī)范診療，延緩發(fā)病時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將AS合并LBMD主要危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展綜述如下。

1 一般危險(xiǎn)因素

1.1 年齡與病程 年齡與病程是AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素。AS合并LBMD在疾病早期即可出現(xiàn)，但在各個(gè)年齡段的患病率不同，高齡AS患者合并LBMD的發(fā)生率明顯高于中青年患者。牛夢(mèng)文等［5］將49例男性AS患者分為低年齡組（20～29歲）、中年齡組（30～39歲）、高年齡組（≥40歲），結(jié)果顯示，高年齡組全髖關(guān)節(jié)BMD低于中、低年齡組，表明全髖關(guān)節(jié)BMD與年齡呈負(fù)相關(guān)。病程也可增加AS合并LBMD風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于男性AS患者與同期健康對(duì)照組的臨床研究顯示，年齡與AS患者股骨頸、大轉(zhuǎn)子和全髖關(guān)節(jié)BMD呈負(fù)相關(guān)，病程與股骨頸和全髖關(guān)節(jié)BMD呈負(fù)相關(guān)［6］。年齡、病程與AS患者LBMD的關(guān)系，一方面，是由于人在40歲后骨量流失的普遍趨勢(shì)所致，可能與雌二醇（E2）、睪酮（T）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）等骨代謝相關(guān)的內(nèi)分泌激素減少，以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）更多地分化成脂肪細(xì)胞而非成骨細(xì)胞（OB）有關(guān)［7］；另一方面，AS發(fā)病年齡通常在13～30歲，高峰年齡為20～30歲，年齡增長(zhǎng)伴隨著病程的延長(zhǎng)，疾病帶來(lái)的長(zhǎng)期慢性炎癥、脊柱活動(dòng)度下降等因素共同影響著AS患者BMD。

但有部分研究結(jié)果顯示，AS患者BMD與年齡、病程呈正相關(guān)［5，8］。這可能是因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)和疾病的發(fā)展，患者椎旁軟組織及韌帶發(fā)生廣泛鈣化，椎小關(guān)節(jié)骨性融合使雙能X線骨密度儀（DXA）探測(cè)值精確性降低，出現(xiàn)BMD值的假性升高。為避免腰椎骨質(zhì)增生的干擾，有研究采用定量計(jì)算機(jī)斷層掃描（QCT）檢測(cè)65例AS患者髖關(guān)節(jié)BMD，結(jié)果顯示，髖關(guān)節(jié)低BMD與病程和髖關(guān)節(jié)受累程度有關(guān)［9］。因此，有學(xué)者指出，對(duì)于早期AS患者，DXA測(cè)定仍然是評(píng)估患者BMD最適宜的方法，但對(duì)病程較長(zhǎng)及懷疑存在異位新骨形成的AS患者可考慮采用側(cè)向DXA、髖關(guān)節(jié)BMD或QCT、定量超聲法檢測(cè)BMD水平，以減少誤診、漏診的發(fā)生［10］。

1.2 性 別 性別是AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)基于155例AS患者的研究顯示，男性AS患者OP、OT的發(fā)生率（71.04%）較女性（42.86%）更高，提出男性為AS發(fā)生LBMD的危險(xiǎn)因素［11］。這可能與女性較男性發(fā)病年齡更晚、脊柱受累更少［12］、炎癥水平更低［13］有關(guān)，同時(shí)，與女性的雌激素水平較高對(duì)骨骼更具保護(hù)作用有關(guān)。在生物信息基因分析研究中，LI等［14］還發(fā)現(xiàn)，AS男性SBNO2和VPS13B以及樞紐基因MYD88和NCK1的異常表達(dá)可能直接或間接導(dǎo)致AS合并OP的發(fā)生。

1.3 體質(zhì)量指數(shù)（BMI） BMI是AS患者發(fā)生OP和骨折的主要危險(xiǎn)因素［15］。一項(xiàng)基于湖北地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，OP和骨質(zhì)減少的患病率與BMI呈負(fù)相關(guān)［16］。在AS患者群體中，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了BMD與BMI呈正相關(guān)［8，17］。沃爾夫定律可以解釋LBMD增加骨質(zhì)流失風(fēng)險(xiǎn)的作用，即骨的適應(yīng)性生長(zhǎng)，當(dāng)個(gè)體BMI下降，導(dǎo)致骨骼所受的機(jī)械應(yīng)力降低，使BMD也隨之減少［18］。此外，一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述研究顯示，與非肥胖者相比，肥胖者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物更低，脂肪組織中雌激素含量更高，導(dǎo)致骨皮質(zhì)更厚且更致密，骨小梁數(shù)較高［19］。

1.4 絕 經(jīng) 絕經(jīng)與AS合并LBMD的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一項(xiàng)多中心、回顧性研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)是AS患者發(fā)生LBMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。絕經(jīng)對(duì)骨骼的作用機(jī)制復(fù)雜，既往研究認(rèn)為，雌激素水平下降是絕經(jīng)導(dǎo)致骨質(zhì)流失的主要原因［21］。雌激素可通過(guò)雌激素受體（ER）直接調(diào)控骨重塑，也可通過(guò)氧化應(yīng)激及免疫炎癥反應(yīng)間接調(diào)控骨重塑［22］。雌激素除對(duì)OB增殖有直接促進(jìn)作用外，還可與ER結(jié)合激活下游信號(hào)通路，從而調(diào)控OB、破骨細(xì)胞（OC）的增殖及活性［23］。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平不斷下降，使ER的表達(dá)及功能降低，骨重建處于失衡狀態(tài)，導(dǎo)致骨質(zhì)流失。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在氧化應(yīng)激條件下和OP大鼠中檢測(cè)到的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）表達(dá)降低可導(dǎo)致OC形成增加［24］。而雌激素具有抗氧化性，缺乏可使體內(nèi)蓄積更多的活性氧，并使抗氧化系統(tǒng)的有效性降低，從而促進(jìn)破骨、抑制成骨，使骨穩(wěn)態(tài)失衡［25］。雌激素缺乏還可調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的產(chǎn)生，誘發(fā)免疫反應(yīng)，調(diào)控骨重塑［26］。以上研究表明，絕經(jīng)是AS患者合并LBMD的危險(xiǎn)因素。

1.5 吸 煙 吸煙對(duì)AS患者LBMD的影響尚不清楚。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，吸煙史是AS患者骨量減低的危險(xiǎn)因素［27］。有研究指出，吸煙可延長(zhǎng)AS患者病程、增加疾病活動(dòng)度、加重軀體功能惡化及放射學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)展［28］，而這些不良后果均有可能促進(jìn)患者骨質(zhì)流失。其作用機(jī)制可能與煙草對(duì)成骨的抑制有關(guān)，有研究報(bào)道稱尼古丁可通過(guò)增加氧化應(yīng)激、與煙堿型乙酰膽堿受體結(jié)合、抑制骨唾液酸蛋白基因表達(dá)等方式影響骨礦化過(guò)程［29］。也有回顧性研究顯示，吸煙與AS患者骨量異常發(fā)生率無(wú)關(guān)［30］。對(duì)于吸煙是否直接影響AS患者BMD仍有待進(jìn)一步研究。

2 AS特定危險(xiǎn)因素

2.1 紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C反應(yīng)蛋白（CRP） ESR和CRP可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，已有研究表明，持續(xù)性炎癥與AS患者BMD降低顯著相

關(guān)［31］。有研究比較89例AS患者腰椎、股骨頸和全身BMD的差異發(fā)現(xiàn)，僅25.8%的患者腰椎和股骨頸BMD正常，而接受全身DXA測(cè)量的86例患者中有83.7%全身BMD正常，并指出AS患者骨量丟失主要發(fā)生在炎癥部位［32］。在AS發(fā)展過(guò)程中，患者免疫系統(tǒng)異常活化，尤以T細(xì)胞改變最為顯著，其中輔助性T細(xì)胞（Th17）明顯升高，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）呈低水平狀態(tài)，導(dǎo)致Th17/Treg比值增高，使IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子處于高表達(dá)水平，機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)［33］。高表達(dá)的炎癥因子可直接促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）的表達(dá)［34］，OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路被激活，作用于OC導(dǎo)致骨吸收作用增強(qiáng)，骨形成相應(yīng)地減少。此外，AS患者體內(nèi)的炎癥因子還可以通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，使骨形成減少，骨丟失增加［35］。

2.2 異常骨代謝指標(biāo) 骨代謝指標(biāo)是骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中產(chǎn)生的一些代謝物，可反映骨代謝變化速率、OC和OB功能、骨轉(zhuǎn)化的頻率和速率。研究顯示，AS患者骨代謝指標(biāo)水平明顯異常，且與患者疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，對(duì)檢測(cè)AS患者發(fā)生LBMD具有較高價(jià)值［36］。骨代謝指標(biāo)主要分為3類：鈣磷代謝指標(biāo)、骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)。維生素D是鈣磷代謝指標(biāo)之一，既可直接作用于骨細(xì)胞，也可通過(guò)控制腸道鈣磷吸收和腎臟對(duì)鈣的重吸收直接或間接影響骨礦化，還可以促進(jìn)OB的分化和礦化［37］。ELOLEMY等［38］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏在AS患者中普遍存在，且維生素D缺乏的AS患者腰椎和股骨部位的BMD和Z評(píng)分顯著降低，同時(shí)與活動(dòng)性疾病、功能受損、影像學(xué)嚴(yán)重程度的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。最近的研究表明，1，25-二羥基維生素D3［1，25（OH）2D3］可能通過(guò)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)AS患者巨噬細(xì)胞的極化過(guò)程，從而改善疾病對(duì)骨的破壞作用［39］。除維生素D外，骨形成標(biāo)志物水平降低與骨吸收標(biāo)志物水平升高，也可作為預(yù)測(cè)AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素。有研究利用ELISA法測(cè)定Ⅰ-型膠原羧基末端肽（CTX-Ⅰ）與骨鈣素（BGP）在AS患者中繼發(fā)OP的變化，結(jié)果顯示，AS患者BGP明顯低于健康對(duì)照組，而CTX-Ⅰ顯著高于對(duì)照組，OP組更明顯，提示骨吸收增加與骨形成減少均可能是AS繼發(fā)OP的機(jī)制［40］。一項(xiàng)臨床研究顯示，血清CTX與LBMD、橋接和橋接聯(lián)合LBMD的存在顯著相關(guān)［41］。另有研究報(bào)道，與健康者相比，AS組患者血清CTX-Ⅰ、尿脫氧吡啶啉水平明顯升高，PTH、BGP水平明顯降低，且AS合并OP患者骨代謝指標(biāo)異常改變較單純AS患者更為明顯［42］，表明較高的骨轉(zhuǎn)換與AS患者低BMD相關(guān)。

2.3 異常血尿酸（SUA）水平 SUA水平過(guò)低是AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究顯示，SUA水平與AS患者腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相關(guān)，SUA每降低78 mmol·L-1，發(fā)生腰椎和股骨粗隆OT的風(fēng)險(xiǎn)分別升高18%和17%。KANG等［43］將150例AS患者按SUA濃度分為3組（T1：1.8～4.9 mg·dL-1、T2：5.0～6.0 mg·dL-1、T3：6.0～9.1 mg·dL-1），在調(diào)整性別、年齡、BMI混雜因素后，結(jié)果顯示，SUA水平與LBMD獨(dú)立相關(guān)。生理濃度的SUA對(duì)骨的保護(hù)作用可能與其抗炎和抗氧化特性相關(guān)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生理濃度的SUA可抑制關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和軟骨破壞誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生，并且這些累積效應(yīng)還可減少滑膜組織中炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而防止軟骨損傷和骨侵蝕［44］。目前，已有研究表明，氧化應(yīng)激是OP發(fā)生的潛在機(jī)制［45］。SUA作為一種強(qiáng)大的內(nèi)源性抗氧化劑，可單獨(dú)清除過(guò)氧、單獨(dú)羥基和單線態(tài)氧自由基，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用，從而抑制OC分化并促進(jìn)OB活性，保護(hù)BMD；其次，尿酸還可以促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hBMSCs）增殖和成骨分化，同時(shí)抑制hBMSCs的成脂分化［46］。所以，當(dāng)SUA水平低下時(shí)，骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)也有所增加。

然而，尿酸（UA）在生理病理中具有“雙刃劍”特性，生理濃度的SUA具有抗炎、抗氧化作用，當(dāng)UA水平過(guò)高時(shí)則成為促氧化劑和促炎激動(dòng)劑［47］，也可能增加AS合并LBMD風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，高濃度SUA與OB、Ⅰ型前膠原N端前肽（PⅠNP）等骨形成指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，與骨吸收指標(biāo)β-Ⅰ型膠原C端肽呈正相關(guān)，證實(shí)高濃度UA對(duì)骨質(zhì)流失的促進(jìn)作用［48］。研究發(fā)現(xiàn)，UA在降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)自由基，并與NADPH氧化酶相互作用增強(qiáng)超氧化物，超氧化物與UA誘導(dǎo)的炎性因子一起刺激OC骨吸收并抑制OB骨形成［49］。此外，在高尿酸血癥大鼠中，UA可直接抑制腎近端腎小管中1α-羥化酶的表達(dá)，使1，25（OH）2D濃度降低［50］，維生素D不足可誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，從而加重骨質(zhì)流失。

2.4 高AS相關(guān)量表評(píng)分 AS相關(guān)量表是根據(jù)患者臨床癥狀、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)檢查、活動(dòng)能力等方面進(jìn)行評(píng)分，是對(duì)AS患者病情評(píng)估的重要指標(biāo)之一，常被納入AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素分析。瑞典的一項(xiàng)研究顯示，AS患者BMD降低與改良Stoke AS脊柱評(píng)分（mSASSS）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎計(jì)量指數(shù)（BASMI）相關(guān)［51］，但與Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分（ASDAS）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）及Bath強(qiáng)直性脊柱炎患者總體評(píng)分（BAS-G）無(wú)關(guān)。而一項(xiàng)國(guó)內(nèi)臨床研究顯示，BASFI、ASDAS、mSASSS等是男性AS患者LBMD發(fā)生的危險(xiǎn)因素［52］。AS相關(guān)量表評(píng)分與患者病情活動(dòng)度及炎癥指標(biāo)關(guān)系密切，而高疾病活動(dòng)度、高炎癥狀態(tài)等不利因素對(duì)患者BMD均存在負(fù)面影響，所以AS相關(guān)量表評(píng)分常為患者合并LBMD的危險(xiǎn)因素。但由于AS相關(guān)量表評(píng)分均由患者軀體癥狀感受評(píng)分計(jì)算而成，其主觀色彩較重，干擾因素較多，故其與AS患者BMD的相關(guān)性尚存爭(zhēng)議。

2.5 脊柱活動(dòng)度受限 脊柱活動(dòng)受限增加了AS合并LBMD的患病風(fēng)險(xiǎn)。在AS疾病發(fā)展進(jìn)程中，韌帶鈣化、新骨形成可導(dǎo)致橋接，從而影響脊柱活動(dòng)度。既往研究已證實(shí)廣泛的韌帶骨贅形成、脊柱運(yùn)動(dòng)受限與OP之間的關(guān)聯(lián)［53］。疾病造成的持續(xù)慢性炎癥刺激外周關(guān)節(jié)、肌肉附著點(diǎn)及韌帶形成骨贅，使脊柱活動(dòng)度受限，晚期可發(fā)展到像“竹節(jié)”一樣無(wú)法彎曲，脊柱活動(dòng)受限相應(yīng)減少了骨骼受到的機(jī)械應(yīng)力刺激。機(jī)械應(yīng)力刺激可通過(guò)Wnt、cAMP/PKA/Atf4、OPG/RANKL/RANK等信號(hào)軸逐級(jí)傳遞［54］，影響OC及OB的分化、凋亡；還可以提高G蛋白偶聯(lián)受體、IL-2、干擾素等保護(hù)性因子的表達(dá)水平，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，從而調(diào)控骨代謝的正向平衡。AS后期階段，發(fā)生脊柱強(qiáng)直，韌帶鈣化，將限制脊柱運(yùn)動(dòng)功能，脊柱長(zhǎng)時(shí)間處于靜息狀態(tài)，骨骼受到的應(yīng)力負(fù)荷降低，體內(nèi)合成脂聯(lián)素、鳶尾素等相關(guān)細(xì)胞因子減少，BMP/Smads、OPG/RANK/RANKL、Wnt/β-catenin等信號(hào)通路受到的有效刺激也相應(yīng)減少，骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)流失［55］。在一項(xiàng)為期2年的隨訪研究中，研究者采用QCT檢測(cè)韌帶骨贅與椎體BMD、骨強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，韌帶骨贅與總椎體強(qiáng)度、小梁強(qiáng)度、皮質(zhì)強(qiáng)度呈高度負(fù)相關(guān)［53］，表明AS患者脊柱活動(dòng)受限對(duì)BMD及骨強(qiáng)度的危害。

2.6 髖關(guān)節(jié)受累 髖關(guān)節(jié)受累與AS合并LBMD的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。髖關(guān)節(jié)受累在AS患者中較常見(jiàn)，發(fā)生率為19%～36%，髖關(guān)節(jié)受累會(huì)增加AS疾病活動(dòng)度評(píng)分和功能指數(shù)，導(dǎo)致身體整體功能下降，是AS患者致殘的主要原因［56］。WANG等［31］納入504例AS患者與106例性別和年齡匹配的健康志愿者，結(jié)果顯示，髖關(guān)節(jié)受累是AS患者骨質(zhì)流失的危險(xiǎn)因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)受累不僅與AS患者全髖關(guān)節(jié)的低BMD密切相關(guān)，且與股骨頸BMD降低的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這表明髖關(guān)節(jié)炎癥和由此產(chǎn)生的活動(dòng)限制可能會(huì)加速AS患者BMD的喪失［57］。綜上，髖關(guān)節(jié)受累與低BMD之間的關(guān)系，一方面，可以用髖關(guān)節(jié)的局部炎癥來(lái)解釋；另一方面，對(duì)于髖關(guān)節(jié)受累的AS患者，早期疼痛和晚期髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直會(huì)降低患者的活動(dòng)度，從而進(jìn)一步加重骨質(zhì)流失。

2.7 糖皮質(zhì)激素（GC） GC的使用也可增加AS繼發(fā)OP的患病風(fēng)險(xiǎn)。韓國(guó)的一項(xiàng)多中心、回顧性研究表明，GC的使用與AS患者OP患病率增加和OP性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［58］。AS使用GC治療可以快速緩解疼痛，控制炎癥，抗新骨形成，改善患者生活質(zhì)量［59］；但GC過(guò)量對(duì)OB、OC和骨細(xì)胞均產(chǎn)生不利影響，最終可誘發(fā)GC性O(shè)P。對(duì)于OB，過(guò)量的GC會(huì)干擾經(jīng)典的BMP通路并抑制Wnt蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞而非OB分化［60］，從而抑制骨形成。GC過(guò)量對(duì)OC的影響主要包括增強(qiáng)OC生成、延長(zhǎng)壽命和成熟OC數(shù)量來(lái)增加RANKL/OPG比率，以及減少OC凋亡，從而促進(jìn)骨吸收［61］。此外，骨重塑依賴于機(jī)械和激素信號(hào)傳導(dǎo)，過(guò)量的GC可以促進(jìn)骨細(xì)胞和OB快速凋亡，破壞骨穩(wěn)態(tài)，促使OP發(fā)生［62］。

3 小結(jié)與展望

通過(guò)對(duì)AS合并LBMD的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行較為全面、深入的總結(jié)，本文將AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素歸納為一般危險(xiǎn)因素和AS特定危險(xiǎn)因素，主要包括年齡、病程、絕經(jīng)、性別、BMI、ESR、CRP、異常骨代謝指標(biāo)、異常SUA濃度、高AS相關(guān)量表評(píng)分、脊柱活動(dòng)度受限、髖關(guān)節(jié)受累和糖皮質(zhì)激素。上述危險(xiǎn)因素作用于AS患者的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前尚未能完全闡明，主要與免疫炎癥、氧化應(yīng)激、激素失調(diào)、基因及信號(hào)通路改變、機(jī)械應(yīng)力刺激等有關(guān)。針對(duì)以上危險(xiǎn)因素，提出重視高危人群篩查、積極治療原發(fā)病、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、加強(qiáng)患者自我管理意識(shí)等措施是降低AS合并LBMD發(fā)生率的必要舉措。

AS患者發(fā)生OT或OP的影響因素是多元化的，除上述危險(xiǎn)因素外，過(guò)量飲酒、營(yíng)養(yǎng)失衡、體力活動(dòng)、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)，及其他影響骨代謝的藥物等可能是AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素；但目前這些因素對(duì)AS患者BMD的影響證據(jù)尚不充分，機(jī)制仍不清楚，故未納入到本次討論。未來(lái)可在前期研究基礎(chǔ)上填補(bǔ)以上空白，開(kāi)展大樣本、多中心的研究，提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診療。此外，AS合并LBMD的危險(xiǎn)因素具有復(fù)雜多樣性，多種因素交互疊加共同破壞了AS患者骨代謝平衡。然而，當(dāng)前大多數(shù)研究?jī)A向于關(guān)注單獨(dú)危險(xiǎn)因素，而忽略了各因素之間的交互作用。未來(lái)可進(jìn)一步深入研究這些因素之間的相互作用機(jī)制，探討多個(gè)因素之間的協(xié)同效應(yīng)。目前，AS合并LBMD的早期診斷仍然存在挑戰(zhàn)和限制，例如診斷手段的局限性、危險(xiǎn)因素作用的復(fù)雜性等。因此，為了更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者是否會(huì)發(fā)展為合并LBMD的情況，未來(lái)的研究可以著眼于構(gòu)建全面且有效的AS合并LBMD的臨床預(yù)測(cè)模型，以提供更好的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)和個(gè)性化治療選擇。

參考文獻(xiàn)

［1］ 文鑫華，汪青春.強(qiáng)直性脊柱炎臨床分期探析［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2023，12（1）：54-58.

［2］ 余學(xué)龍，許雪梅，莫麗莎，等.熱敏灸聯(lián)合中藥熏洗治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效觀察［J］.江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，34（5）：50-52.

［3］ 鐘駕云，吳歆，徐滬濟(jì).強(qiáng)直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松或骨量減少臨床研究進(jìn)展［J］.診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2019，18（1）：109-112.

［4］ 賴霞，劉媛.結(jié)締組織病相關(guān)骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2023，44（7）：1945-1948.

［5］ 牛夢(mèng)文，杜鵑，畢黎琦.強(qiáng)直性脊柱炎患者骨密度異常的危險(xiǎn)因素分析［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2019，23（4）：635-638.

［6］ 盧兆安，王傳文，呂曉龍，等.強(qiáng)直性脊柱炎患者骨密度異常的危險(xiǎn)因素分析［J］.中國(guó)脊柱脊髓雜志，2020，30（6）：546-551.

［7］ QADIR A，LIANG S，WU Z，et al.Senile osteoporosis：the involvement of differentiation and senescence of bone marrow stromal cells［J］.Int J Mol Sci，2020，21（1）：349-351.

［8］ 劉雷，洪學(xué)志，李嘯天，等.強(qiáng)直性脊柱炎合并骨密度異常患者危險(xiǎn)因素分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2021，50（21）：3643-3646.

［9］ WU X，ZHANG L，BIAN T，et al.The correlation between volumetric bone mineral density and morphological parameters of the proximal femur and clinical outcomes in ankylosing spondylitis patients with hip involve-ment［J］.BMC Musculoskelet Disord，2022，23（1）：24-32.

［10］ 鐘駕云，吳歆，徐滬濟(jì).強(qiáng)直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松或骨量減少臨床研究進(jìn)展［J］.診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2019，18（1）：109-112.

［11］ 金玥，楊舒，鄢澤然，等.男女強(qiáng)直性脊柱炎骨密度對(duì)比分析［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（5）：612-617.

［12］ 韓仁芳，陳夢(mèng)雅，劉瑞，等.強(qiáng)直性脊柱炎2261例流行特征及功能狀態(tài)現(xiàn)狀分析［J］.安徽醫(yī)藥，2017，21（1）：73-77.

［13］ 胡麗芳，孫文婷，李孟霞，等.強(qiáng)直性脊柱炎患者寒熱證候及合并癥的性別差異［J］.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2022，36（4）：229-231.

［14］ LI T，LIU W B，TIAN FF，et al.Gender-specific SBNO2 and VPS13B as a potential driver of osteoporosis development in male ankylosing spondylitis［J］.Osteoporos Int，2021，32（2）：311-320.

［15］ MALOCHET-GUINAMAND S，PEREIRA B，TATAR Z，et al.Prevalence and risk factors of low bone mineral density in spondyloarthritis and prevalence of vertebral fractures［J］.BMC Musculoskelet Disord，2017，18（1）：357-364.

［16］ ZHANG L，LUO X，LIU H，et al.Prevalence and risk factors of osteoporosis and osteopenia among residents in Hubei province，China［J］.Arch Osteoporos，2023，18（1）：49-58.

［17］ 貢?shū)Q，張斌斌，李民，等.定量CT對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎早期骨量丟失的診斷價(jià)值［J］.中國(guó)CT和MRI雜志，2022，20（12）：162-164.

［18］ 蒲海霞，鄧輝勝.成年男性腰椎最低骨密度與BMI、血壓、血脂的相關(guān)性［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2023，52（6）：829-833.

［19］ RINONAPOLI G，PACE V，RUGGIERO C，et al.Obesity and bone：a complex relationship［J］.Int J Mol Sci，2021，22（24）：13662-13686.

［20］ KIM JW，PARK S，JUNG JY，et al.Prevalence and factors of osteoporosis and high risk of osteoporotic fracture in patients with ankylosing spondylitis：a multicenter comparative study of bone mineral density and the fracture risk assessment tool［J］.J Clin Med，2022，11（10）：2830-2842.

［21］ 顧巧萍，吳麗平，孫微.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患病率及危險(xiǎn)因素研究［J］.中國(guó)婦幼保健，2020，35（22）：4158-4162.

［22］ 李立軍，倪東馗.雌激素缺乏在PMO發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，28（5）：560-562，576.

［23］ 許曉宇，安小春.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2023，46（1）：77-80.

［24］ XU L，SHEN L，YU X，et al.Effects of irisin on osteoblast apoptosis and osteoporosis in postmenopausal osteoporosis rats through upregulating Nrf2 and inhibiting NLRP3 inflammasome［J］.Exp Ther Med，2020，19（2）：1084-1090.

［25］ IANTOMASI T，ROMAGNOLI C，PALMINI G，et al.

Oxidative stress and inflammation in osteoporosis：molecular mechanisms involved and the relationship with microRNAs［J］.Int J Mol Sci，2023，24（4）：3772-3789.

［26］ UEHARA IA，SOLDI LR，SILVA M.Current perspectives of osteoclastogenesis through estrogen modulated immune cell cytokines［J］.Life Sci，2020，256（1）：117921-177936.

［27］ 李孟霞.強(qiáng)直性脊柱炎寒、熱不同證型與骨代謝水平及骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2022.

［28］ 張萬(wàn)義，王笑青，李盈盈，等.吸煙對(duì)男性強(qiáng)直性脊柱炎患者疾病活動(dòng)度及影像學(xué)進(jìn)展的相關(guān)性研

究［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2019，8（10）：39-42.

［29］ 任曉東，楊愛(ài)曉，楊改清，等.尼古丁對(duì)骨骼系統(tǒng)影響及機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（9）：1323-1326.

［30］ WU X，ZHONG JY，WANG G，et al.Factors relating to bone mineral density in young and middle-aged patients with ankylosing spondylitis［J］.Chin Med J（Engl），2021，134（21）：2556-2563.

［31］ WANG DM，ZENG QY，CHEN SB，et al.Prevalence and risk factors of osteoporosis in patients with ankylosing spondylitis：a 5-year follow-up study of 504 cases［J］.Clin Exp Rheumatol，2015，33（4）：465-470.

［32］ LIU J，ZHAO L，YANG X，et al.Bone mineral density，

bone metabolism-related factors，and microRNA-218 are correlated with disease activities in Chinese ankylosing spondylitis patients［J］.J Clin Lab Anal，2022，36（2）：e24223-e24230.

［33］ SU QY，ZHENG JW，YANG JY，et al.Levels of peripheral Th17 cells and Th17-Related cytokines in patients with ankylosing spondylitis：a meta-analysis［J］.Adv Ther，2022，39（10）：4423-4439.

［34］ CHIS?L?U BA，CR?NGU? LI，VREJU FA，et al.New insights into IL-17/IL-23 signaling in ankylosing spondylitis （Review）［J］.Exp Ther Med，2020，20（4）：3493-3497.

［35］ SAKELLARIOU GT，ILIOPOULOS A，KONSTA M，et al.

Serum levels of Dkk-1，sclerostin and VEGF in patients with ankylosing spondylitis and their association with smoking，and clinical，inflammatory and radiographic parameters［J］.Joint Bone Spine，2017，84（3）：309-315.

［36］ 胡艷立，陳超，朱偉斌，等.強(qiáng)直性脊柱炎患者血清CXC型趨化因子配體及骨代謝指標(biāo)水平變化及其臨床意義［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2022，43（22）：2772-2775，2780.

［37］ 敖麗萍.維生素D代謝相關(guān)遺傳變異對(duì)兒童青少年維生素D營(yíng)養(yǎng)及骨量發(fā)育的影響研究［D］.廣東：廣東藥科大學(xué)，2021.

［38］ ELOLEMY G，HASSAN W，NASR M，et al.Hypovitaminosis D in patients with ankylosing spondylitis：

frequency and consequences［J］.Curr Rheumatol Rev，2021，17（4）：365-372.

［39］ 張恒維，劉曉偉，段康穎，等.1，25二羥基維生素D3對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎巨噬細(xì)胞極化的作用［J］.中國(guó)矯形外科雜志，2022，30（15）：1395-1400.

［40］ 俞崗.Ⅰ-型膠原C末端肽與骨鈣素N-MID片段測(cè)定在AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松中的意義［J］.海南醫(yī)學(xué)，2011，22（5）：21-23.

［41］ ARENDS S，SPOORENBERG A，EFDE M，et al.Higher bone turnover is related to spinal radiographic damage and low bone mineral density in ankylosing spondylitis patients with active disease：a cross-sectional analysis［J］.

PLoS One，2014，9（6）：e99685-e99692.

［42］ 李玉琳，趙虬.骨密度和骨代謝指標(biāo)在強(qiáng)直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松患者中的水平變化［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2021，50（2）：198-201，206.

［43］ KANG KY，HONG YS，PARK SH，et al.Low levels of serum uric Acid increase the risk of low bone mineral density in young male patients with ankylosing spondylitis［J］.J Rheumatol，2015，42（6）：968-974.

［44］ LAI JH，LUO SF，HUNG LF，et al.Physiological concentrations of soluble uric acid are chondroprotective and anti-inflammatory［J］.Sci Rep，2017，7（1）：2359-2370.

［45］ XU R，LIAN D，XIE Y，et al.Relationship between serum uric acid levels and osteoporosis［J］.Endocr Connect，2023，12（11）：e230040-e230047.

［46］ WANG R，GAO Y，WANG P，et al.Association between serum uric acid and bone mineral density in males from NHANES 2011—2020［J］.Sci Rep，2024，14（1）：4292-4300.

［47］ 修雙玲，孫麗娜，曹雪霞，等.老年男性2型糖尿病患者尿酸與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性［J］.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2019，12（2）：115-119.

［48］ 馬學(xué)芹，劉翠明，唐正和，等.不同血尿酸水平對(duì)骨代謝指標(biāo)及骨密度的影響［J］.山東醫(yī)藥，2021，61（8）：76-78.

［49］ LIN KM，LU CL，HUNG KC，et al.The paradoxical role of uric acid in osteoporosis［J］.Nutrients，2019，11（9）：2111-2127.

［50］ CHEN W，RONCAL-JIMENEZ C，LANASPA M，et al.

Uric acid suppresses 1 alpha hydroxylase in vitro and in vivo［J］.Metabolism，2014，63（1）：150-160.

［51］ KLINGBERG E，LORENTZON M，MELLSTR?M D，et al.Osteoporosis in ankylosing spondylitis-prevalence，risk factors and methods of assessment［J］.Arthritis Res Ther，2012，14（3）：R108-R119.

［52］ 孫文婷，鄭丹妮，楊愛(ài)娟，等.男性強(qiáng)直性脊柱炎患者中醫(yī)證型與骨密度關(guān)系及低骨密度危險(xiǎn)因素分

析［J］.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2020，27（9）：35-40.

［53］ TAN S，BAGHERI H，LEE D，et al.Vertebral bone mineral density，vertebral strength，and syndesmophyte growth in ankylosing spondylitis：the importance of brid-

ging［J］.Arthritis Rheumatol，2022，74（8）：1352-1362.

［54］ PICKE AK，SYLOW L，M?LLER L，et al.Differential effects of high-fat diet and exercise training on bone and energy metabolism［J］.Bone，2018（116）：120-134.

［55］ 郭一覽，孫朋.Wnt/β-catenin信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)調(diào)控骨形成中的機(jī)制［J］.生命科學(xué)，2022，34（12）：1519-1529.

［56］ 王挺，聶芳，張思功，等.超聲評(píng)分法診斷強(qiáng)直性脊柱炎髖關(guān)節(jié)受累的應(yīng)用價(jià)值［J］.臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2022，24（4）：246-250.

［57］ SUN W，MU W，JEFFERIES C，et al.Interaction effects of significant risk factors on low bone mineral density in ankylosing spondylitis［J］.PeerJ，2023，11（1）：e16448-e16465.

［58］ KIM JW，PARK S，JUNG JY，et al.Prevalence and factors of osteoporosis and high risk of osteoporotic fracture in patients with ankylosing spondylitis：a multicenter comparative study of bone mineral density and the fracture risk assessment tool［J］.J Clin Med，2022，11（10）：2830-2842.

［59］ 曾沛英，莊成樂(lè)，何家莉，等.糖皮質(zhì)激素在強(qiáng)直性脊柱炎治療中的臨床觀察［J］.山西醫(yī)藥雜志，2019，48（3）：288-291.

［60］ CHENG CH，CHEN LR，CHEN KH.Osteoporosis due to hormone imbalance：an overview of the effects of estrogen deficiency and glucocorticoid overuse on bone turnover［J］.Int J Mol Sci，2022，23（3）：1376-1392.

［61］ CHEN M，F(xiàn)U W，XU H，et al.Pathogenic mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2023（70）：54-66.

［62］ WANG T，YU X，HE C.Pro-inflammatory cytokines：cellular and molecular drug targets for glucocorticoid-induced-osteoporosis via osteocyte［J］.Curr Drug Targets，2019，20（1）：1-15.

收稿日期：2024-03-20；修回日期：2024-05-11