【摘 要】 骨關節(jié)炎是一種普遍的慢性關節(jié)疾病，其發(fā)病涉及關節(jié)軟骨退化、炎癥反應及血管新生等多重因素。近年來，研究顯示關節(jié)軟骨下骨血管新生在骨關節(jié)炎進程中扮演關鍵角色。特別是在早期階段，軟骨下骨血管生成加速了關節(jié)軟骨鈣化和異常骨形成。相關細胞因子（如缺氧誘導因子1α和血管內(nèi)皮生長因子），與軟骨下骨血管生成緊密相關，能調(diào)節(jié)這一過程，并抑制異常骨重塑及血管生成。中醫(yī)藥作為傳統(tǒng)療法，通過調(diào)整體內(nèi)氣血流通和活血化瘀等機制，對調(diào)控關節(jié)軟骨下骨血管新生具有一定作用。綜述近年來中藥、針灸等中醫(yī)治療手段在骨關節(jié)炎中的應用，以及其調(diào)控軟骨下骨血管生成的機制和臨床療效，旨在為深入理解骨關節(jié)炎發(fā)病機制及開發(fā)更有效的治療方案提供借鑒和指導。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎；血管新生；關節(jié)軟骨下骨；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種關節(jié)軟骨退行性炎癥疾病，隨著我國社會老齡化進程不斷加深，其發(fā)病率也在不斷攀升。據(jù)2019年數(shù)據(jù)顯示，我國OA患者已達1.33億，占國內(nèi)全因患病數(shù)的近10%，且不斷增加［1］。探索符合我國當前國情的OA防治方案已成為緊迫任務。OA中晚期患者表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、僵硬和活動范圍減小，最終可能導致關節(jié)畸形［2］。處于終末期的患者通常選擇關節(jié)置換作為終極治療手段［3］。既往研究證實，早期OA關節(jié)軟骨下骨環(huán)境及軟骨內(nèi)成骨的異常［4］，以及新生血管在軟骨下骨的非鈣化區(qū)生成，加速OA的關節(jié)軟骨鈣化進展和骨贅形成［5］。缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）在此過程中發(fā)揮至關重要的作用［6］。VEGF是血管生成的標志性調(diào)節(jié)因子，在成骨細胞和軟骨細胞中產(chǎn)生，受到轉錄激活因子HIF-1α嚴格調(diào)控［7］。在OA早期階段，破骨細胞分泌大量血小板衍生生長因子BB型（PDGF-BB）誘導血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）信號傳導，以促進新血管生成［8］。因此，通過調(diào)控HIF-1α、VEGF及PDGF-BB等血管生成因子干預血管生成可能是延緩早期OA進展的重要手段。近年來，許多學者運用中醫(yī)藥治療OA并進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能夠調(diào)控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB表達，有效抑制軟骨下骨血管生成，起到治療OA的效果。本文對中醫(yī)藥調(diào)控HIF-1α、VEGF、PDGF-BB延緩OA的研究進展進行綜述，旨在為OA的診療提供新的思路。

1 軟骨下骨血管生成是早期OA的重要病理因素

血管生成在維持機體功能和發(fā)展上有著重要意義［9］，同時在OA關節(jié)軟骨下骨異常骨重塑中同樣發(fā)揮著重大作用［10］，血管生成在關節(jié)軟骨下骨區(qū)的增加與OA的發(fā)展和進展密切相關。正常關節(jié)軟骨營養(yǎng)不依靠血管供給［11］，所以正常關節(jié)軟骨中并沒有血管分布［12］。隨著關節(jié)軟骨的退化和損傷，運輸細胞轉運功能異常，軟骨下骨與軟骨下層組織物質(zhì)交換障礙。軟骨下骨區(qū)的缺血缺氧狀態(tài)加重，促使血管生成因子表達增加，從而誘導軟骨下骨中血管生成［13］，并阻止關節(jié)纖維軟骨形成瘢痕，從而加速骨重塑，導致骨性物質(zhì)向關節(jié)軟骨損傷部位修復生長［14］。這些新生血管會引起軟骨下骨區(qū)的血供增加，加速骨質(zhì)的改變和關節(jié)炎癥進展。當新生血管穿透骨軟骨，達到非鈣化軟骨層時，會引起軟骨細胞病理性肥大和軟骨內(nèi)鈣化，進而形成增厚的軟骨鈣化層及關節(jié)軟骨的放射層和鈣化軟骨之間的潮線重合的現(xiàn)象［15］。新生血管的形成使得軟骨下骨區(qū)的環(huán)境發(fā)生改變，促進骨重塑過程［16］。血管生成可導致軟骨下骨異常增生和鈣化，加劇關節(jié)病理性改變，例如軟骨鈣化和骨贅的形成［17］。同時，OA作為全身微炎癥特性的關節(jié)疾病，誘導關節(jié)滑膜中產(chǎn)生促血管生成細胞因子，在一定程度上平衡關節(jié)炎癥環(huán)境，加速OA病理進展［18］。因此，血管生成導致OA關節(jié)結構損傷。

2 VEGF、HIF-1α、PDGF-BB等血管生成因子干預OA

HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上調(diào)控軟骨下血管生成，通過抑制軟骨下骨的異常骨重塑和血管生成，延緩軟骨損傷、退變，減緩OA進展，但各有所側重。

HIF-1α參與關節(jié)軟骨發(fā)育和生存［19］，是VEGF的重要調(diào)控因子。缺氧環(huán)境是軟骨下骨血管生成的主要誘導因素之一，也是誘導HIF-1α過表達的主要因素［20］。臨床資料顯示，缺氧條件下HIF表達增加，OA患者HIF-1α表達上調(diào)，HIF-1α水平升高與OA發(fā)生有關［21］。在早期OA中，關節(jié)內(nèi)的微炎癥狀態(tài)可誘導HIF-1α集聚，并通過增強關節(jié)各組織中VEGF表達，促進關節(jié)軟骨下骨血管生成［22］。

VEGF是由成骨細胞或肥大軟骨細胞分泌的血管生成標志性調(diào)節(jié)因子，它密切參與早期OA中異常的骨重塑和血管生成［23］，通過與其受體結合，促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移，從而誘導新血管的形成。OA關節(jié)軟骨中的肥大軟骨細胞通過分泌VEGF在骨膜軟骨內(nèi)骨化階段誘導血管生成細胞、破骨細胞募集，加速修復部位的軟骨吸收，并最終通過成骨細胞衍生的VEGF激活破骨細胞形成，進而導致關節(jié)軟骨完成骨重塑［24］。

巨噬細胞、非再吸收破骨細胞系細胞通過分泌PDGF-BB招募內(nèi)皮細胞和成骨前體細胞，使血管生成與成骨結合［25］。損傷的軟骨下骨中，參與骨重塑的破骨細胞數(shù)量激增并釋放大量的PDGF-BB，從而激活PDGFR-β信號傳導通路，促進軟骨下骨中新血管生成［26］。早期OA中，大量的PDGF-BB不僅促進軟骨下骨中異常血管生成，而且導致關節(jié)軟骨結構發(fā)生改變，引起關節(jié)軟骨應力分布不均，使其在機械應力下不能均衡受力，逐漸導致軟骨磨損并發(fā)生退變［8］。

軟骨下骨細胞、血管內(nèi)皮細胞以及周圍細胞之間的相互作用對于血管生成的調(diào)控至關重要［27］。細胞間信號傳導和細胞外基質(zhì)重構對于血管生成的過程起到關鍵性的調(diào)節(jié)作用［27］?？傊?，軟骨下骨血管生成的調(diào)控機制涉及多個信號通路和因素的復雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，對于維持關節(jié)組織的健康和功能至關重要。對這些調(diào)控機制的深入了解有助于發(fā)展新的治療策略和藥物，從而更好地干預相關疾病。

3 中醫(yī)藥調(diào)控軟骨下骨血管生成干預OA研究進展

3.1 中藥單體 方超［28］實驗發(fā)現(xiàn)，三七提取物鄰酞酸二丁酯可抑制軟骨下骨H型血管CD31hiEmcnhi的表達和軟骨下骨H型血管增生，減少軟骨下骨血管管徑、數(shù)量及密度，達到抑制OA小鼠中破骨細胞介導的軟骨下骨異常血管增生，緩解關節(jié)疼痛。MA等［29］實驗發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素可降低關節(jié)軟骨VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）的表達，同時通過減少白血病抑制因子降低對硬化蛋白的抑制，從而減弱異常骨重塑和抑制軟骨下骨血管生成。LI等［30］實驗發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯作為一種抗瘧疾藥物，可下調(diào)OA小鼠軟骨下骨中VEGF和血管生成素-1表達，抑制軟骨下骨CD31hiEmcnhi血管形成，調(diào)節(jié)RANKL-OPG系統(tǒng)抑制破骨細胞骨吸收，以減少異常的軟骨下骨重塑和關節(jié)軟骨退變。謝平金等［31］實驗發(fā)現(xiàn)，川芎嗪抑制VEGF、Notch1蛋白表達，改善軟骨組織空洞、雙重潮線現(xiàn)象，改善軟骨基質(zhì)流失，延緩早期OA進展。XIONG等［32］實驗發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可抑制VEGF、血管生長素-1表達和CD31hiEmcnhi血管生成，并上調(diào)骨保護素和下調(diào)RANKL表達，抑制軟骨增厚，抑制破骨細胞分化，從而延緩OA進展。WANG等［33］實驗發(fā)現(xiàn)，甜菜堿可降低VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）表達，抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖，抑制活性氧產(chǎn)生和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路抑制體外破骨細胞形成，降低小梁模式因子、鈣化軟骨厚度和增加軟骨下骨板厚度，維持OA小鼠軟骨下骨微結構。HUANG等［34］實驗發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可抑制OA大鼠VEGF和HIF-1α表達，促進成骨細胞增殖分化，抑制破骨細胞。同時，還可激活成骨細胞MAPK信號通路，促進成骨細胞核轉錄因子Cbfa1表達。

上述研究表明，不同藥物（如三七提取物中的鄰酞酸二丁酯、雙氫青蒿素、青蒿琥酯、川芎嗪、白藜蘆醇、甜菜堿、淫羊藿苷等）均可抑制軟骨下骨異常血管增生，治療OA小鼠模型具有潛在效果。這些研究為開發(fā)治療OA新藥提供了理論基礎。

3.2 中藥復方 田雪梅等［35］研究發(fā)現(xiàn)，祛寒逐風合劑可抑制VEGF表達，抑制軟骨異常血管再生，從而抑制骨重塑，同時還可減輕IL-1β、IL-6、TNF-α表達，減輕關節(jié)炎癥反應，緩解疼痛，最終達到改善關節(jié)癥狀，防治OA的作用。許煒民［36］實驗發(fā)現(xiàn)，溫經(jīng)通絡湯可抑制OA小鼠關節(jié)軟骨內(nèi)的HIF-1α、VEGF、MMP-13表達，從而發(fā)揮延緩OA病程的發(fā)展、防治OA的作用。梅求安等［37］實驗發(fā)現(xiàn)，活血膝痹飲聯(lián)合內(nèi)熱針可降低OA患者血清中MMP-9、VEGF及血清炎性因子生長相關癌基因-1水平，抑制軟骨下骨異常血管生成、破骨細胞骨吸收能力和軟骨細胞凋亡，達到治療OA的作用。陳明等［38］研究發(fā)現(xiàn)，散瘀止痛湯聯(lián)合針灸針刺患肢陽陵泉、足三里、膝陽關、內(nèi)外膝眼等穴位，可顯著降低OA患者關節(jié)滑液中VEGF和IL-1β水平，抑制軟骨下骨異常血管生成，減輕關節(jié)炎癥，改善膝關節(jié)功能障礙，防治OA。潘文俊等［39］實驗發(fā)現(xiàn)，壯骨伸筋膠囊聯(lián)合低強度脈沖超聲波可降低OA患者IL-1β和VEGF水平，達到防治OA的目的。白永生等［40］研究發(fā)現(xiàn)，補腎壯筋湯聯(lián)合X6j0/zASR2Z6pJPTfnsGSvKbdAWYkUOqnU1pdjss/JQ=溫針灸針刺OA患者外膝眼、足三里、陽陵泉等穴位，可下調(diào)VEGF、IL-8和TGF-β水平，抑制關節(jié)軟骨下骨異常血管再生，增強患肢活動能力，有效延緩OA進展。馬文等［41］研究發(fā)現(xiàn)，祖師麻片聯(lián)合針灸針刺OA患者患肢膝陽關、內(nèi)膝眼、犢鼻等穴位，可顯著下調(diào)血管生成指標VEGF和bFG表達，抑制OA患者關節(jié)異常血管新生，同時減輕患者關節(jié)炎癥，緩解患肢疼痛，減輕患肢僵硬程度，增強患肢活動能力。

上述臨床研究表明，中藥復方結合傳統(tǒng)西藥能夠有效治療OA。祛寒逐風合劑、溫經(jīng)通絡湯、活血膝痹飲、散瘀止痛湯等中藥復方均顯示出抑制血管生成因子（如VEGF）表達的能力，從而減少軟骨異常血管再生、炎癥反應，緩解疼痛，并改善關節(jié)功能，延緩OA發(fā)展。這些研究為中西醫(yī)結合治療OA提供新的思路，有望在臨床上推廣應用。

3.3 針刺療法 謝林林等［42］實驗發(fā)現(xiàn)，溫針灸針刺穴位（犢鼻、梁丘、血海）、謝氏點穴（犢鼻、梁丘、血海）及其聯(lián)合治療均可下調(diào)VEGF水平，抑制OA關節(jié)異常血管新生及骨重塑，同時下調(diào)關節(jié)滑液中TNF-α及MMP-1、MMP-13水平，減輕軟骨炎癥細胞的浸潤，減輕關節(jié)炎癥、疼痛，增加患肢活動范圍，提高生活質(zhì)量。林如意等［43］研究發(fā)現(xiàn)，溫針灸針刺內(nèi)膝眼、外膝眼、陽陵泉、陰陵泉、梁丘等穴位，可下調(diào)血管生成指標因子VEGF、Ang-1、成纖維細胞生長因子-2表達，抑制關節(jié)軟骨中異常血管新生，減輕骨重塑，同時下調(diào)MMP-3、血清骨保護素、骨鈣素，減輕關節(jié)炎癥、改善骨代謝，達到提高關節(jié)痛閾值，減輕關節(jié)軟骨及滑膜炎癥水平、骨吸收的作用。

中醫(yī)針刺特定穴位可有效調(diào)節(jié)血管生成因子（如VEGF）水平，從而抑制關節(jié)炎癥和異常血管新生，減輕骨重塑，降低關節(jié)炎痛，擴大關節(jié)活動范圍，提升患者的生活質(zhì)量。這些研究為中醫(yī)針刺治療OA提供有益的證據(jù)支持。

4 小結與展望

綜上，血管生成細胞因子HIF-1α、VEGF、PDGF-BB均可在一定程度上調(diào)控軟骨下血管生成，抑制軟骨下骨的異常骨重塑和血管生成，延緩軟骨損傷、退變，減緩OA進展，但各有所側重和不同。HIF-1α作為VEGF上游調(diào)控因子，側重于通過增強下游VEGF的表達達到促進關節(jié)軟骨下骨血管生成的作用；VEGF側重于誘導血管生成細胞、破骨細胞募集，加速修復部位的軟骨吸收，并激活破骨細胞，加速完成骨重塑；PDGF-BB側重于通過激活PDGFR-β信號通路，募集內(nèi)皮細胞和成骨細胞，使血管生成與成骨結合，同時增加破骨細胞數(shù)量，參與骨重塑。

OA屬中醫(yī)學“痹證”“骨痹”范疇，中醫(yī)藥作為OA綜合治療方案的一部分，與西醫(yī)治療相結合，起到協(xié)同作用。對于某些無法耐受西藥治療或對手術不適應的患者，中醫(yī)藥提供了一種可供選擇的治療途徑，滿足了患者個性化治療需求。同時，中醫(yī)藥強調(diào)整體調(diào)理和預防，通過調(diào)整體質(zhì)、增強體質(zhì)抵抗力等方法，可以延緩疾病的進展，提高患者的生活質(zhì)量。但在臨床治療OA過程中并未發(fā)現(xiàn)可有效逆轉病理進展的方式，這與OA發(fā)病機制尚不明確有關。盡管當前許多研究表明，中醫(yī)藥治療OA具有潛力，但大多數(shù)研究仍停留在動物模型或臨床小樣本研究階段，缺乏大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量、隨機對照的臨床試驗支持。此外，盡管有一些研究探索了中醫(yī)藥干預關節(jié)軟骨下骨血管新生的可能機制，但關于中醫(yī)藥對血管生成途徑的具體影響機制尚不清楚，需要進一步深入的基礎研究來闡明。未來應加強在循證醫(yī)學指導下開展相關大樣本、高質(zhì)量、多中心的研究，加強中醫(yī)藥對OA相關作用機制研究，進一步研究中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)血管生成、抑制骨重塑、減輕關節(jié)炎癥等方面的作用機制，并充分利用分子生物學和網(wǎng)絡藥理組學等新興技術，與當前腸道微生態(tài)、鐵死亡等相關熱點理論相結合，積極探索闡明OA相關的生理病理機制，有助于深刻認識OA，從而尋找逆轉OA進程的有效途徑。

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收稿日期：2024-03-15；修回日期：2024-05-08