【摘 要】 痛風(fēng)是臨床上常見的代謝性風(fēng)濕病，是遺傳和環(huán)境共同作用所致的復(fù)雜疾病。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)與痛風(fēng)的發(fā)病相關(guān)。相關(guān)研究認(rèn)為，DNA甲基化可能與痛風(fēng)急性期炎癥反應(yīng)相關(guān)；在尿酸鈉晶體引發(fā)的炎癥反應(yīng)中，組蛋白修飾扮演著關(guān)鍵角色；miRNA可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎性信號(hào)通路參與痛風(fēng)的發(fā)病，長(zhǎng)鏈非編碼RNA與多種炎癥信號(hào)通絡(luò)有關(guān)，且參與痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展。闡述參與痛風(fēng)發(fā)病的不同表觀遺傳調(diào)控因子，以期為痛風(fēng)的診斷和治療提供參考，為進(jìn)一步理解痛風(fēng)的機(jī)制提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化；組蛋白修飾；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；研究進(jìn)展

痛風(fēng)是由尿酸排泄功能異常和/或嘌呤代謝異常引起的一種代謝性疾病。尿酸在血液中的濃度升高，可導(dǎo)致單鈉尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)、滑膜或其他組織、器官等部位，且這些沉積物導(dǎo)致紅、腫、熱、痛的急性炎癥反應(yīng)，通常稱為痛風(fēng)的急性發(fā)作［1］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，歐洲痛風(fēng)患病率為0.9%～2.5%。美國(guó)痛風(fēng)患病率也呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。2018年相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人居民高尿酸血癥患病率達(dá)14.0%，而18～29歲的青年男性患病率達(dá)32.3%［2］。痛風(fēng)在男性中比女性更為常見，我國(guó)男女患者比例大約是15∶1。痛風(fēng)的平均發(fā)病年齡是48.28歲［3］，不過(guò)這個(gè)數(shù)據(jù)可能會(huì)因地區(qū)、種族和生活方式的不同而有所差異。有研究顯示，不同種族間的痛風(fēng)患病率為0.03%～15.3%［4］。在我國(guó)，痛風(fēng)發(fā)病率為1%～3%，并且呈逐漸上升和年輕化的趨勢(shì)［5］。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)是具有遺傳傾向的多因子復(fù)雜性疾病，與遺傳、免疫、環(huán)境、飲食、性別、年齡、肥胖或者合并用藥等多因素相關(guān)。無(wú)論基于何種原因，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作均需以高尿酸血癥為基礎(chǔ)［6］，但高尿酸血癥最后進(jìn)展為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的比例較低，為5%～15%［7］；除此之外，臨床中亦無(wú)法用常見的危險(xiǎn)因素解釋痛風(fēng)相關(guān)問(wèn)題，如部分痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者有劇烈疼痛感但血尿酸水平卻不高［8］，部分患者已經(jīng)有痛風(fēng)石形成卻未曾發(fā)過(guò)痛風(fēng)［9］，未絕經(jīng)的女性、青少年痛風(fēng)［10-11］等。有研究發(fā)現(xiàn)，某些因素可以不更改DNA序列的情況下，表觀遺傳修飾能調(diào)控基因的表達(dá)，這可能會(huì)引發(fā)或加劇疾病的進(jìn)程［12］。因此，探討表觀遺傳學(xué)與痛風(fēng)發(fā)病的關(guān)系，不僅能為痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及防治工作提供參考依據(jù)，還能拓寬對(duì)表觀遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)。

1 表觀遺傳學(xué)概述

表觀遺傳學(xué)最早在20世紀(jì)40年代由英國(guó)發(fā)育生物學(xué)家Waddington提出。表觀遺傳是在基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)生的不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)水平和功能改變，這種改變是可逆的且能夠在生物體發(fā)育過(guò)程中穩(wěn)定傳遞［13］。DNA甲基化、基因組印跡、非編碼RNA調(diào)控、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等是表觀遺傳的主要調(diào)控機(jī)制，在這些調(diào)控機(jī)制中無(wú)論任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均能影響到基因的表達(dá)。表觀遺傳的特點(diǎn)主要包括不改變DNA序列、可遺傳性、可逆性的基因表達(dá)調(diào)節(jié)等［14］。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫病、代謝性疾病、腫瘤以及炎性疾病等的發(fā)生和發(fā)展可能受到表觀遺傳機(jī)制的影響［15］。本文將從表觀遺傳學(xué)角度，對(duì)其在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

2 痛風(fēng)與DNA甲基化

DNA甲基化是DNA化學(xué)修飾的一種形式，是最早被人們發(fā)現(xiàn)且研究最深入的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制中之一。DNA甲基化指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的作用下，把S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體，將胞嘧啶變?yōu)?-甲基胞嘧啶

（5-mc）的一種反應(yīng)。在人類所知的哺乳動(dòng)物中，甲基化胞嘧啶主要源于CpG島，當(dāng)這些島嶼高度甲基化后，特異性甲基化CpG結(jié)合蛋白-2與組蛋白去乙?；笇f(xié)同作用，增強(qiáng)組蛋白去乙?；富钚?，進(jìn)而導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的失活。或甲基化發(fā)生在啟動(dòng)子及其附近區(qū)域，它可以通過(guò)阻止啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合降低基因的轉(zhuǎn)錄水平或?qū)е禄虿荒馨l(fā)生轉(zhuǎn)錄［16］。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)的發(fā)病和DNA異常甲基化密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者UMOD基因的甲基化水平高于正常人［17］，NRBPI、CCL2啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平較低［18-19］。基因TUBB4A、P2RX7、ABCG2和SLC2A9的甲基化水平和原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病相關(guān)，但TUBB4A、ABCG2在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的發(fā)病機(jī)制尚未明確［20］。彭元洪［21］發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)急性期、未出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛的間歇期患者PBMCs中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A的mRNA表達(dá)水平、蛋白表達(dá)水平較正常人下降，其中未出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛的間歇期患者DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A的蛋白表達(dá)水平較痛風(fēng)急性期高，提示痛風(fēng)患者的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3B的蛋白及mRNA的異常表達(dá)，可能與痛風(fēng)的發(fā)生、炎癥調(diào)節(jié)及遺傳有關(guān)。陳勇等［22-23］通過(guò)基因芯片技術(shù)檢測(cè)痛風(fēng)患者和健康人群外周血單核細(xì)胞中DNA甲基化譜的差異，結(jié)果顯示，痛風(fēng)組CpG位點(diǎn)的甲基化水平和健康組存在差異，共有20 426個(gè)

甲基化發(fā)生改變，涉及10 063個(gè)基因。所涉及的基因中，有5 719個(gè)高甲基化位點(diǎn)，14 707個(gè)低甲基化位點(diǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，參與嘌呤代謝的一部分基因呈高甲基化，一部分呈低甲基化。行Pathway分析，提示差異性甲基化基因參與炎性通路。該研究結(jié)果提示，參與嘌呤代謝的低甲基化基因或許通過(guò)增加基因的表達(dá)，將嘌呤代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成尿酸，進(jìn)而使血尿酸水平升高；在痛風(fēng)患者具有差異性的甲基化能使炎癥因子水平升高，DNA甲基化可能與痛風(fēng)急性期炎癥反應(yīng)相關(guān)。

雖然，DNA甲基化在內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病、心血管疾病和免疫性疾病中的影響和機(jī)制已被廣泛研究，然而，在痛風(fēng)這一特定領(lǐng)域，其研究仍處于初級(jí)階段，尚未形成完整且深入的理解體系高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素能否引起DNA甲基化改變，值得進(jìn)一步研究。

3 痛風(fēng)與組蛋白修飾

組蛋白是一類堿性蛋白，能夠與DNA結(jié)合。它們存在于真核生物的細(xì)胞核內(nèi)，是染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)成分。組蛋白修飾是在相關(guān)酶的催化作用下發(fā)生的一系列修飾過(guò)程（如甲基化、去乙?；⑾佘账峄?、乙?；⑷ゼ谆?、磷酸化、去磷酸化、ADP核糖基化、泛素化、去泛素化等）。其主要發(fā)生在組蛋白氨基酸殘基末端，常用于動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，與炎癥及炎癥相關(guān)疾病緊密相關(guān)［24］。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，尿酸鈉晶體作為一種危險(xiǎn)信號(hào)可被Toll受體（TLRs）識(shí)別，在經(jīng)過(guò)一系列轉(zhuǎn)化后可激活核轉(zhuǎn)錄因子-α（NF-κB）、白細(xì)胞介素（IL）-1β等炎性因子，進(jìn)而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作［25］；而泛素化修飾酶是TLRs受體信號(hào)中重要的負(fù)調(diào)控分子，可抑制TLRs以避免機(jī)體發(fā)生炎癥性關(guān)節(jié)炎［26］。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑MTA可以使IL-1β水平降低，但是予組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑EGCG是不會(huì)引導(dǎo)致IL-1β變化的。由此推測(cè)，高尿酸血癥中的炎癥因子IL-1β表達(dá)可能和組蛋白甲基化修飾有關(guān)［27］。Ash11是一種甲基化轉(zhuǎn)移酶，位于組蛋白H3第4位賴氨酸位點(diǎn)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Ash11可以通過(guò)活化轉(zhuǎn)錄的泛化素轉(zhuǎn)移酶A20的表達(dá)，抑制TLRs通路及IL-6的表達(dá)［28］。上述研究表明，組蛋白修飾在尿酸鈉晶體引發(fā)的炎癥反應(yīng)中扮演著關(guān)鍵角色，而高尿酸血癥與痛風(fēng)的發(fā)病密切相關(guān)。組蛋白是否通過(guò)參與痛風(fēng)發(fā)作相關(guān)的信號(hào)通絡(luò)進(jìn)而在痛風(fēng)的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，有待進(jìn)一步探究。

4 痛風(fēng)與非編碼RNA

非編碼RNA（ncRNA）存在于真核細(xì)胞中，因缺乏rRNA和tRNA功能，不能被翻譯成蛋白質(zhì)，但是可以在多個(gè)水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一類RNA，根據(jù)長(zhǎng)度可分為microRNA（miRNA）、rRNA、長(zhǎng)鏈非編碼（lncRNA）等不同類型［29］。其中miRNA、lncRNA是近年來(lái)各領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。

4.1 miRNA與痛風(fēng) miRNA是由長(zhǎng)度在22～

24個(gè)核苷酸的內(nèi)源基因編碼組成的非編碼單鏈RNA分子，miRNA可以通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)，識(shí)別靶基因3'非翻譯區(qū)的特定序列，在轉(zhuǎn)錄后抑制靶基因mRNA的翻譯和（或）促進(jìn)mRNA降解，從而調(diào)節(jié)蛋白的生成［30］。相關(guān)研究顯示，miRNA大概參與了人類1/3基因的調(diào)控，且細(xì)胞的生長(zhǎng)、機(jī)體發(fā)育、炎癥反應(yīng)、疾病的發(fā)展等也與miRNA表達(dá)調(diào)控有關(guān)。

miRNA可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎性信號(hào)通路參與痛風(fēng)的發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期小鼠炎癥因子腫瘤壞死因子-α、IL-1β的mRNA水平、上清液中的IL-1β濃度、NF-κB、TRAF6的蛋白表達(dá)高于對(duì)照組，因此推測(cè)miR-146a對(duì)炎癥反應(yīng)有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可以通過(guò)抑制NF-κB、TRAF6、IRAK1的表達(dá)減輕急性痛風(fēng)的炎性水平［31］。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，小鼠在被敲除miR-146a后，可發(fā)生嚴(yán)重的痛風(fēng)，其原因可能和被敲除的基因有關(guān)。miR-146a被敲除后，已經(jīng)喪失了對(duì)IL-1、TRAK6受體相關(guān)酶的抑制作用和對(duì)NALP3炎癥體的負(fù)調(diào)節(jié)作用，致使炎癥因子得以大量釋放，進(jìn)而引起痛風(fēng)發(fā)作［32］。miR-302b能靶向抑制NF-κB、Caspase-1信號(hào)通絡(luò)中的IL-1受體相關(guān)激酶4、促紅細(xì)胞生成素，產(chǎn)生干細(xì)胞受體A2，進(jìn)而負(fù)調(diào)節(jié)由尿酸鈉晶體沉積引起的IL-1β的表達(dá)［33］。王翔［34］使用單鈉尿酸鹽刺激THP-1巨噬細(xì)胞模型，分析小鼠細(xì)胞內(nèi)miRNA223-3p、miRNA22-3p和NLRP3在單鈉尿酸鹽刺激后隨時(shí)間的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在刺激6 h后，NLRP3的表達(dá)水平最高，且miRNA22-3p、miRNA223-3p較未刺激組的表達(dá)水平顯著降低。經(jīng)過(guò)q-PCR等進(jìn)一步驗(yàn)證后，發(fā)現(xiàn)2組細(xì)胞內(nèi)IL-1β、NLRP3的表達(dá)較對(duì)照組降低，細(xì)胞外IL-1β的分泌也較對(duì)照組顯著降低，而miRNA22-3p和miRNA223-3p表達(dá)較對(duì)照組顯著升高。推測(cè)miRNA22-3p、miRNA223-3p與痛風(fēng)的炎癥有關(guān)聯(lián)，兩者可以通過(guò)與NLRP3-3，-UTR端結(jié)合，在mRNA蛋白轉(zhuǎn)錄后抑制IL-1β的生成、釋放和NLRP3的表達(dá)，由此發(fā)揮對(duì)痛風(fēng)炎癥的調(diào)節(jié)作用。綜上所述，miRNA對(duì)痛風(fēng)發(fā)病的炎癥反應(yīng)發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，但因其復(fù)雜性、廣泛性，仍需進(jìn)一步深入研究。

4.2 lncRNA與痛風(fēng) lncRNA是一類長(zhǎng)度不低于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子序列，雖然其不具備編碼蛋白質(zhì)的功能，卻是基因轉(zhuǎn)錄組的重要成員［35］。lncRNA種類繁多、數(shù)量龐大，可以通過(guò)多種形式參與調(diào)控基因的表達(dá)模式，在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及蛋白編碼水平上，lncRNA都發(fā)揮著重要的作用。［36］。有研究提示，lncRNA與多種炎癥信號(hào)通絡(luò)有關(guān)，并且參與多種代謝性疾病和風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展。

痛風(fēng)的發(fā)病與機(jī)體多條炎癥信號(hào)通絡(luò)相關(guān)［37］。有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA DYN-LRB2-2對(duì)TLR2信號(hào)通路起負(fù)向調(diào)控作用；lncRNA MALAT對(duì)MyD88起正向調(diào)控作用［38］。lncRNA-cox2可以通過(guò)TLR配體以NF-kB和MyD88依賴的方式誘導(dǎo)不同類型固有免疫的激活和抑制［39］。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，lncRNA參與了痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展。有學(xué)者通過(guò)利用基因芯片檢測(cè)技術(shù)觀察正常體檢者和原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者外周血PBMCs中l(wèi)ncRNA的表達(dá)有無(wú)差異，在明確差異表達(dá)的lncRNA后進(jìn)行Pathway和GO分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者與正常體檢者lncRNA的表達(dá)差異明顯；原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者差異表達(dá)在2倍以上的lncRNA共有1 815個(gè)，其中表達(dá)上調(diào)的有875個(gè)，表達(dá)下調(diào)的有940個(gè)；GO分析提示，差異表達(dá)的lncRNA主要參與代謝、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、蛋白結(jié)合等；Pathway分析顯示，差異表達(dá)的lncRNA主要參與炎癥反應(yīng)途徑和細(xì)胞因子等［40-43］。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，lncRNA越來(lái)越受到人們的關(guān)注，但目前人們對(duì)其在痛風(fēng)發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制尚未明確，期待以后有更多學(xué)者進(jìn)行探索。

5 小結(jié)與展望

隨著人們對(duì)表觀遺傳學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)與許多疾病密切相關(guān)。痛風(fēng)是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所致的代謝性風(fēng)濕病，對(duì)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究具有重大意義，表觀遺傳學(xué)的發(fā)展使得人們對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)更加全面。隨著對(duì)痛風(fēng)的表觀遺傳學(xué)研究不斷深入，ncRNA等新型生物標(biāo)志物可能在痛風(fēng)的臨床篩查和診斷中，希望未來(lái)能有更多研究人員投身于這項(xiàng)研究，通過(guò)新的視角加深對(duì)痛風(fēng)的理解，并開發(fā)出有效的治療與預(yù)防策略。

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收稿日期：2023-12-05；修回日期：2024-01-27