【摘 要】 激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞凋亡的失控或異常激活。近年研究發(fā)現(xiàn)，microRNA（miRNA）與激素性股骨頭壞死發(fā)病具有密切關(guān)系。miRNA通過對(duì)關(guān)鍵凋亡信號(hào)通路Wnt/β-catenin、MAPK、PI3K/AKT、BMP等靶向作用，刺激骨細(xì)胞增殖分化，影響激素性股骨頭壞死發(fā)病、進(jìn)展。通過綜述miRNA調(diào)控細(xì)胞凋亡在激素性股骨頭壞死中的研究進(jìn)展，旨在闡明miRNA在激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，以期為臨床新治療策略的制定提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 激素性股骨頭壞死；miRNA；細(xì)胞凋亡；治療策略

激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head，SANFH）是一種以股骨頭缺血缺氧、壞死和塌陷為特征的臨床常見骨骼疾?。?-2］。疾病后期以肌肉萎縮、肢體短縮、髖關(guān)節(jié)功能喪失為主要臨床特征，降低了患者生活質(zhì)量。SANFH病理機(jī)制涉及多種信號(hào)通路和分子調(diào)控，近年來，miRNA在細(xì)胞凋亡調(diào)控過程中所發(fā)揮的作用成為研究熱點(diǎn)。miRNA是一類短鏈非編碼RNA分子，其通過與靶基因的3'非翻譯區(qū)結(jié)合，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯過程，作為抑制因子或促進(jìn)因子調(diào)節(jié)關(guān)鍵凋亡信號(hào)通路相關(guān)基因蛋白、轉(zhuǎn)錄因子及氧化應(yīng)激等關(guān)鍵過程，發(fā)揮雙重作用［3］。而細(xì)胞凋亡作為一種高度調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，在SANFH發(fā)病過程中扮演著至關(guān)重要的角色。本文通過綜述SANFH中miRNA調(diào)控細(xì)胞凋亡的最新研究進(jìn)展，以期深入了解miRNA在本病發(fā)病機(jī)制中的作用，為新治療策略的制定提供理論依據(jù)。

1 細(xì)胞凋亡與SANFH

細(xì)胞凋亡是一種高度調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡過程，在維持組織和器官的正常生理狀態(tài)中起著關(guān)鍵作用［4］。在疾病進(jìn)展中，細(xì)胞凋亡可以清除老化、受損細(xì)胞，從而為新細(xì)胞生長(zhǎng)提供再生空間，維護(hù)骨組織的穩(wěn)態(tài)。在SANFH病理過程中，細(xì)胞凋亡調(diào)控的異常發(fā)揮著重要作用。長(zhǎng)期或過量使用內(nèi)源性激素（如糖皮質(zhì)激素、雌激素等）可能干擾骨組織的代謝平衡，引發(fā)骨細(xì)胞凋亡和股骨頭局部缺血，造成股骨頭內(nèi)血供減少，進(jìn)而誘發(fā)一系列細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［5］，大量凋亡細(xì)胞的積累最終導(dǎo)致股骨頭塌陷，產(chǎn)生階梯狀改變，誘發(fā)SANFH。

1.1 炎癥反應(yīng) 炎癥因子通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡參與SANFH發(fā)病進(jìn)程。白細(xì)胞介素（IL）是多種細(xì)胞凋亡的趨化因子，其家族成員IL-1β、IL-18、IL-6等通過激活經(jīng)典凋亡途徑參與SANFH生死決策［6］。半胱天冬酶（Caspase）家族蛋白通過降解相關(guān)基因、自發(fā)調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)，影響細(xì)胞凋亡的執(zhí)行階段［7］。在地塞米松誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞中，裂解Caspase-3和Caspase-9蛋白處于高表達(dá)狀態(tài)，促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡，增加SANFH大鼠骨缺損風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡關(guān)鍵蛋白，抑制STAT1介導(dǎo)Dex誘導(dǎo)的大鼠成骨細(xì)胞凋亡中Caspase-3表達(dá)上調(diào)，可以減緩類固醇誘導(dǎo)的大鼠SANFH進(jìn)展［8］。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）是重要的炎癥和免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起雙重作用［9］，作為炎癥反應(yīng)的中樞介質(zhì)，決定炎性因子消退或是進(jìn)展為級(jí)聯(lián)損傷。NF-κB過度激活后，骨壞死促炎因子IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)水平顯著升高，促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡、破壞骨形成，明顯提高SANFH發(fā)病率［10］。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在SANFH的骨細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。過量糖皮質(zhì)激素增加間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），引發(fā)線粒體功能障礙及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），導(dǎo)致骨細(xì)胞活性下降，骨基質(zhì)礦化受損，股骨頭結(jié)構(gòu)破壞。研究表明，糖皮質(zhì)激素以劑量依賴性方式增加氧化損傷，影響代謝微環(huán)境，促進(jìn)還原型NADPH氧化酶（NOX）高表達(dá)作為氧化應(yīng)激的重要來源，導(dǎo)致SANFH過程中骨細(xì)胞凋亡［11］。地塞米松通過上調(diào)成骨細(xì)胞中p-JNK和p-c-Jun蛋白的表達(dá)激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）/c-Jun通路，促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤2

（Bcl-2）相關(guān)蛋白（Bax）表達(dá)，然后移動(dòng)到線粒體并與Bcl-2結(jié)合形成促進(jìn)細(xì)胞凋亡的二聚體。增加胞內(nèi)ROS水平，降低線粒體膜電位，激活線粒體凋亡途徑，從而促進(jìn)SANFH［12］。此外，地塞米松通過調(diào)節(jié)ERS刺激骨細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)SANFH發(fā)生。CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白是ERS誘發(fā)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，通過抑制Bcl-2的表達(dá)，增加裂解Caspase-3表達(dá)水平，導(dǎo)致成骨細(xì)胞死亡。在甲潑尼龍誘導(dǎo)的肉雞SANFH模型中，激活ERS信號(hào)通路上的促凋亡基因mRNA表達(dá)，影響軟骨細(xì)胞的形態(tài)變化、細(xì)胞活力降低、分泌能力功能障礙和細(xì)胞凋亡［13］。

1.3 轉(zhuǎn)錄因子 Bcl-2家族蛋白直接靶向與細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，促進(jìn)線粒體膜通透性改變，調(diào)控線粒體釋放相關(guān)細(xì)胞凋亡通路［14］；Bax是Bcl-2的拮抗基因，其功能活性通過相應(yīng)的編碼功能蛋白執(zhí)行，SANFH發(fā)病中Bcl-2對(duì)骨細(xì)胞凋亡的影響與Bcl-2與Bax比值的變化密切相關(guān)。大量糖皮質(zhì)激素在ROS累積的環(huán)境中，抑制Bcl-2表達(dá)水平，線粒體膜電位降低，導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡和自噬，從而促進(jìn)SANFH進(jìn)展［15］。凋亡誘發(fā)SANFH根本原因在于股骨頭局部缺血再灌注障礙，而內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、存活，協(xié)調(diào)血管生成與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，改善SANFH［16］。此外，p53是細(xì)胞凋亡調(diào)控和DNA損傷響應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，提高調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）中的線粒體自噬，促進(jìn)早期類固醇誘導(dǎo)的SANFH修復(fù)［17］。

綜上所述，細(xì)胞凋亡在SANFH中的機(jī)制呈現(xiàn)復(fù)雜多樣性，通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式，影響SANFH病理進(jìn)程。

2 miRNA在細(xì)胞凋亡中的機(jī)制

miRNA通過參與細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)和執(zhí)行。在細(xì)胞凋亡過程中，miRNA可以作為促進(jìn)因子或抑制因子，參與多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，影響骨細(xì)胞增殖分化。

2.1 Wnt/β-catenin通路 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在SANFH進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。Wnt通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是β-連環(huán)蛋白（β-catenin），β-catenin易位到細(xì)胞核中，與T細(xì)胞因子結(jié)合，刺激靶基因Bcl-2、c-Myc抗體和細(xì)胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞凋亡。糖皮質(zhì)激素引起活化的β-catenin和c-Myc表達(dá)顯著降低，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制骨形成、血管生成，明顯影響骨量。而miRNA通過靶向Wnt配體/受體、β-catenin破壞復(fù)合物及轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞凋亡過程。研究表明，miR-27、miR-140、miR-144和miR-545-3p等幾種miRNA及其相關(guān)靶標(biāo)表達(dá)與Wnt/β-catenin信號(hào)通路密切相關(guān)［18］。Wnt/β-catenin通路通過抑制miR-545-3p異位表達(dá)的成骨分化標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Runx2）水平的消除，抑制前成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成骨分化［19］。

miR-144通過激活Wnt/β-catenin通路，上調(diào)Runx2、Osterix重組蛋白表達(dá)，促進(jìn)BMSCs增殖、抑制細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化［20］。

2.2 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路 MAPK由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）等組成，通過激活經(jīng)典三級(jí)激酶模式將膜外信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖分化等過程。通過維持骨形成與骨吸收動(dòng)態(tài)平衡參與骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，有效促進(jìn)BMSCs成骨分化，在成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的增殖、分化及其功能活性方面發(fā)揮著重要調(diào)控作用。研究表明，miR-134-5p通過直接靶向MAPK通路激活，提高磷酸化p38和磷酸化ERK的豐度水平，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化，miR-134-5p敲低顯著加速破骨細(xì)胞形成和細(xì)胞增殖，并抑制細(xì)胞凋亡［21］。在外周血單個(gè)核細(xì)胞破骨細(xì)胞分化過程中，miR-22-3p表達(dá)降低，MAPK呈時(shí)間依賴性增加。且miR-22-3p通過靶向MAPK抑制p38、NF-κB表達(dá)，抑制破骨增殖和分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡［22］。

2.3 磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路 PI3K是胞內(nèi)磷脂激酶，與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合后激活A(yù)KT蛋白并使其活化，調(diào)控細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)、增殖等多種功能。PI3K/AKT信號(hào)通路激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，改善微循環(huán)障礙，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和功能障礙，有助于血管修復(fù)和再生，滋養(yǎng)外周骨細(xì)胞，刺激間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞并促進(jìn)骨骼形成，緩解SANFH發(fā)展進(jìn)程。研究表明，miRNA-148a過表達(dá)抑制PI3K/AKT通路表達(dá)，Bax、Caspase-3/9蛋白活性顯著增高，降低成骨細(xì)胞中雌激素受體α蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡［23］。miR-320a通過靶向抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，破壞前成骨細(xì)胞活力和分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，抑制成骨分化［24］。

2.4 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號(hào)通路 BMP是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的成員，含有高度同源的保守結(jié)構(gòu)域，在調(diào)節(jié)骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。研究表明，miR-204的異位表達(dá)通過與BMP mRNA的直接靶向相互作用，呈時(shí)間依賴性地降低大鼠BMSCs的成骨能力［25］。miRNA-142通過靶向BMP-2，下調(diào)Bcl-2、Runx2及骨鈣素（OCN）蛋白表達(dá)，抑制小鼠前成骨細(xì)胞的成骨分化及活性，促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡［26］；miR-542-3p通過抑制BMP-7及其下游信號(hào)傳導(dǎo)抑制成骨分化并促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，破壞小鼠的骨形成、骨強(qiáng)度和小梁微結(jié)構(gòu)［27］。

此外，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、程序性細(xì)胞生物蛋白等信號(hào)通路均是miRNA在細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵機(jī)制，且各信號(hào)通路間相互串?dāng)_加強(qiáng)執(zhí)行效應(yīng)。因此，明確各類發(fā)病機(jī)制在細(xì)胞凋亡過程中的作用，有望為新治療策略的制定提供理論基礎(chǔ)。

3 miRNA參與細(xì)胞凋亡調(diào)控SANFH

3.1 miRNA與SANFH的關(guān)聯(lián) miRNA與細(xì)胞凋亡存在復(fù)雜的交互關(guān)系，在SANFH發(fā)病中至關(guān)重要。例如miR-34a和miRNA-141可以靶向p53基因，降低p53的表達(dá)，從而影響細(xì)胞凋亡執(zhí)行階段［15-16］。miR-146a通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，影響細(xì)胞凋亡的敏感性［17］。大量研究表明，miRNA在SANFH發(fā)病中具有雙向調(diào)節(jié)作用。

3.1.1 負(fù)性調(diào)節(jié)miRNA 研究表明，miR-206在SANFH標(biāo)本中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞活力下降、成骨細(xì)胞增殖受到抑制，miR-206過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子Bax表達(dá)增加，加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生，導(dǎo)致SANFH病理進(jìn)展［28］。miR-15a-5p在SANFH大鼠模型中表達(dá)上調(diào)，通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，導(dǎo)致乳酸脫氫酶活性、Caspase-3/9表達(dá)水平顯著增高，加速BMSCs凋亡并延緩細(xì)胞生長(zhǎng)［29］；

抑制miR-145的表達(dá)有助于促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞凋亡，沉默miR-145激活Wnt/β-catenin信號(hào)，誘導(dǎo)VEGF、Bcl-2、c-Myc表達(dá)水平升高，Bax和Caspase-3水平顯著降低，抑制炎癥反應(yīng)及線粒體受損，進(jìn)而減緩骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)SANFH骨修復(fù)過程［30-31］；此外，miR-1207-5p在SANFH患者壞死的股骨頭組織和血清中顯著上調(diào)，抑制骨組織中VEGF表達(dá)，促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡［32］；miR-4739抑制劑通過激活PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)ALP、Osterix和Runx2等成骨蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖、分化并抑制細(xì)胞凋亡［33］。

3.1.2 正性調(diào)節(jié)miRNA 研究表明，在使用二苯基四唑溴化物測(cè)定和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)大鼠模型中，miR-150通過沉默趨化因子NF-κB表達(dá)，抑制TNF-α處理的成骨細(xì)胞凋亡與自噬，減緩骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成骨分化，緩解大鼠SANFH癥狀［34］。miRNA-210通過刺激VEGF、CD31過表達(dá)，增強(qiáng)微血管密度與股骨頭的骨重塑，促進(jìn)BMSCs的增殖、遷移和血管生成能力，降低細(xì)胞凋亡率，進(jìn)而保護(hù)BMSCs和改善SANFH進(jìn)展［35］。miR-199a靶向Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)Runx2、Osterix表達(dá)水平，參與糖皮質(zhì)激素抑制的成骨細(xì)胞增殖，有利于預(yù)防SANFH［36］。此外，肌內(nèi)注射MPS建立的肉雞模型中，miR-30b-5p過表達(dá)通過調(diào)節(jié)Runx2及下游基因X型膠原等表達(dá)，抑制Caspase-3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞肥大與細(xì)胞凋亡，有望成為SANFH的治療靶點(diǎn)［37］。

3.2 典型miRNA調(diào)控SANFH miRNA通過靶向Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等通路，改善炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，影響骨細(xì)胞凋亡與骨基質(zhì)礦化，進(jìn)而調(diào)控SANFH。miR-34a通過抑制p53負(fù)調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)p53活性，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促使細(xì)胞進(jìn)入凋亡通路。此外，通過調(diào)控Bcl-2蛋白，影響線粒體膜通透性，增加細(xì)胞凋亡敏感性［38］。而靶向Wnt/β-catenin通路可逆轉(zhuǎn)miR-34a對(duì)SANFH損害［39］。miR-20b、miR-21是癌癥中上調(diào)最多的miRNA，同時(shí)是SANFH典型的miRNA譜，已被證明負(fù)向調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的翻譯并抑制骨細(xì)胞的增殖和遷移。研究表明，miR-20b過表達(dá)介導(dǎo)BMP信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α等釋放，導(dǎo)致Bcl-2/Bax表達(dá)水平明顯下降，誘發(fā)骨細(xì)胞凋亡，骨小梁密度減低，發(fā)生SANFH；miR-21通過抑制磷酸酶的翻譯作用，破壞PI3K/AKT和MAPK信號(hào)通路傳導(dǎo)的活性，誘導(dǎo)股骨頭病變［40-41］。miR-25是miR-106b-25簇的成員，其表達(dá)有利于人類成骨細(xì)胞的存活。miR-25

通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化功能并保護(hù)應(yīng)激細(xì)胞?；罨腁MPK通過脂肪酸氧化促進(jìn)NADPH合成，抑制ROS產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)地塞米松誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞損傷，減輕細(xì)胞凋亡程度，促進(jìn)成骨分化［42］。此外，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)松質(zhì)骨內(nèi)局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使血流量減少并處于高凝狀態(tài)，發(fā)生細(xì)胞凋亡，增加促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β表達(dá)，導(dǎo)致股骨頭損傷。而過表達(dá)miR-122-5p后BMP-2/6/7蛋白顯著激活，內(nèi)皮損傷減弱，表現(xiàn)為細(xì)胞活力、細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，防止SANFH內(nèi)皮損傷［43］。

綜上所述，miRNA在SANFH中發(fā)揮著多樣的功能，其通過靶向關(guān)鍵凋亡蛋白、調(diào)節(jié)信號(hào)通路的活性，參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。

4 臨床藥物與潛在治療策略

4.1 藥物靶向調(diào)控SANFH 大量研究表明，臨床藥物通過調(diào)節(jié)miRNA介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，緩解SANFH病理進(jìn)展。研究顯示，黃芪多糖通過降低miR-206水平，靶向HIF-1α增加腺病毒相關(guān)蛋白表達(dá)，以促進(jìn)自噬并抑制骨細(xì)胞凋亡，成功抑制SANFH細(xì)胞模型中的骨細(xì)胞凋亡［44］；同時(shí)，通過抑制miR-200b-3p表達(dá)激活Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制促凋亡蛋白Bax、Caspase-3、Caspase-9表達(dá)，抵抗炎癥反應(yīng)，上調(diào)Bcl-2的水平，調(diào)節(jié)骨細(xì)胞自噬和凋亡，改善SANFH［45］。均質(zhì)多糖及其硫酸衍生物在SANFH病理過程中通過增強(qiáng)miR-107

表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和成骨分化。在地塞米松處理的前成骨細(xì)胞中膠原含量、Runx2、OCN、Bcl-2和c-Myc蛋白表達(dá)降低，Bax、細(xì)胞色素C和Caspase-3表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致前成骨細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，發(fā)生凋亡。而均質(zhì)多糖及其硫酸衍生物通過miR-107介導(dǎo)的Wnt/β-catenin、BMP通路可以逆轉(zhuǎn)上述損害［46］。此外，白藜蘆醇通過上調(diào)miR-146a預(yù)防類固醇誘導(dǎo)的骨壞死，通過Wnt/β-catenin和Sirt1/NF-κB途徑調(diào)控成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的發(fā)育穩(wěn)態(tài)，改善骨形成［47］。阿托伐他汀通過miR-186

抑制MAPK/NF-κB途徑激活，下調(diào)大鼠p38 MAPK、ERK、JNK、NF-ΚB磷酸化水平，降低ROS、炎性因子水平，抑制炎癥、緩解氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，減輕SANFH大鼠的損傷［48］。因此，大量藥物通過miRNA調(diào)控細(xì)胞凋亡對(duì)SANFH具有明確療效。但上述結(jié)論均來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

4.2 miRNA作為治療靶點(diǎn)的前景 隨著對(duì)miRNA功能及其在疾病診療中的深入研究，miRNA被認(rèn)為是治療SANFH潛在靶點(diǎn)。通過干預(yù)miRNA的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡通路，進(jìn)而影響SANFH進(jìn)展，這一新興治療策略為臨床提供了更明確的治療選擇。目前，已有大量研究致力于探索針對(duì)miRNA的藥物治療策略，其中包括抑制具有異?；钚缘膍iRNA（miRNA抑制劑）或恢復(fù)被抑制miRNA的功能（miRNA模擬物）等方式。抑制劑通過抑制miRNA表達(dá)的上調(diào)，減輕對(duì)靶基因的調(diào)控，恢復(fù)細(xì)胞正常生存狀態(tài)［49］。YANG等［50］通過實(shí)驗(yàn)表明，miR-195-5p抑制劑沉默miR-195-5p表達(dá)，調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin和NF-κB信號(hào)通路抑制軟骨細(xì)胞凋亡，在骨穩(wěn)態(tài)保護(hù)中具有重要意義。模擬物則促進(jìn)miRNA表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞凋亡。SUN等［51］發(fā)現(xiàn)，在骨折患者中miRNA-211模擬物通過上調(diào)miRNA-211表達(dá)，恢復(fù)對(duì)靶基因的抑制作用，并觀察到骨細(xì)胞活力下降、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。miRNA可以同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因，具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，從而更全面調(diào)控疾病發(fā)展。然而，miRNA作為治療靶點(diǎn)還面臨一些挑戰(zhàn)。比如如何選擇合適的miRNA靶點(diǎn)激活SANFH保護(hù)機(jī)制需要深入的研究，其治療的長(zhǎng)期影響也有待進(jìn)一步考證。

5 小 結(jié)

SANFH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其防治是相關(guān)領(lǐng)域的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，而miRNA已成為SANFH治療中的潛在靶點(diǎn)。本文通過綜述miRNA、細(xì)胞凋亡與SANFH之間的關(guān)聯(lián)性，明確miRNA通過調(diào)控與細(xì)胞凋亡相關(guān)的關(guān)鍵基因、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等過程，影響骨細(xì)胞增殖分化，與SANFH具有科學(xué)相關(guān)性。因此，基于miRNA調(diào)控細(xì)胞凋亡明確SANFH發(fā)病機(jī)制及防治措施將成為重要契機(jī)，深入研究miRNA在SANFH中的作用，為其治療策略提供理論依據(jù)，同時(shí)為臨床治療新藥研發(fā)提供更多靶點(diǎn)。

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收稿日期：2023-12-11；修回日期：2024-01-27