【摘 要】目的：探討D-二聚體/纖維蛋白原比值（DFR）、白蛋白/纖維蛋白原比值（AFR）與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）合并巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）的相關(guān)性。方法：選取2017年1月至2022年6月在河南省兒童醫(yī)院確診的初治sJIA患者68例為sJIA組，sJIA合并MAS患者32例為MAS組，收集患兒確診sJIA和MAS時(shí)24 h內(nèi)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并進(jìn)行比較。DFR、AFR與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，通過繪制受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)DFR、AFR在sJIA合并MAS診斷中的價(jià)值。結(jié)果：①M(fèi)AS組纖維蛋白原和血白蛋白明顯低于sJIA組，而D-二聚體、DFR、AFR明顯高于sJIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。②DFR、AFR與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、血清鐵蛋白呈正相關(guān)，與C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。③多重線性回歸分析顯示，AFR與sJIA合并MAS診斷呈獨(dú)立相關(guān)（P < 0.05）。④根據(jù)ROC曲線，DFR、AFR用于診斷sJIA合并MAS的最佳截?cái)嘀捣謩e為0.86和11.16（敏感性92.6%，特異性為85.7%，AUC = 0.956；敏感性為97.1%，特異性為78.6%，AUC = 0.946）。而兩者聯(lián)合診斷敏感性為94.1%，特異性為92.9%，AUC = 0.98。結(jié)論：DFR、AFR與sJIA合并MAS病情活動(dòng)相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于MAS的早期診斷。

【關(guān)鍵詞】 全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；巨噬細(xì)胞活化綜合征；D-二聚體/纖維蛋白原比值；白蛋白/纖維蛋白原比值

Correlation Analysis Between D-dimer/fibrinogen Ratio，Albumin/fibrinogen Ratio and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis with Macrophage Activation Syndrome

LIU Ping，JIANG Chun-ya，WANG Xiang-li，JIN Yun-feng，WEI Lei，CHEN Ying-hua，LI Di，LIU Cui-hua

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between D-dimer/fibrinogen ratio（DFR），albumin/fibrinogen ratio（AFR）and systemic juvenile idiopathic arthritis（sJIA）with macrophage activation syndrome（MAS）.Methods：Sixty-eight newly diagnosed sJIA patients at Henan Children's Hospital from January 2017 to June 2022 were selected as the sJIA group，and 32 sJIA patients combined with MAS were selected as the MAS group.Collect clinical manifestations and laboratory indicators within 24 hours of diagnosis of sJIA and MAS in pediatric patients and compare them.The correlation between DFR，AFR and laboratory indicators was analyzed using Spearman correlation analysis.The value of DFR and AFR in the diagnosis of sJIA combined with MAS was evaluated by drawing receiver operating characteristic curves（ROCs）.Results：①The levels of fibrinogen and serum albumin in the MAS group were significantly lower than those in the sJIA group，while D-dimer，DFR，and AFR were significantly higher than those in the sJIA group，with statistical significance（P < 0.01）.②DFR and AFR were positively correlated with aspartate aminotransferase，alanine aminotransferase，lactate dehydrogenase，triglycerides，and serum ferritin，while negatively correlated with C-reactive protein，erythrocyte sedimentation rate，white blood cell count，and platelet count，with statistically significant differences（P < 0.05）.③Multiple linear regression analysis showed an independent correlation（P < 0.05）between the diagnosis of AFR and sJIA combined with MAS.④According to the ROC curve，the optimal cutoff values for DFR and AFR in diagnosing sJIA combined with MAS were 0.86 and 11.16，respectively（sensitivity 92.6%，specificity 85.7%，AUC = 0.956;sensitivity 97.1%，specificity 78.6%，AUC = 0.946）.The combined diagnostic sensitivity of DFR and AFR was 94.1%（specificity 92.9%，AUC = 0.98）.Conclusion：DFR and AFR are related to the activity of sJIA combined with MAS，and their combined detection is helpful for the early diagnosis of MAS.

【Keywords】 systemic juvenile idiopathic arthritis;macrophage activation syndrome;DFR;AFR

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是一種以高熱、皮疹為主要特征，可伴全身多臟器功能損害的炎癥性疾病。而巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）是sJIA的一種嚴(yán)重的、潛在的危及生命的并發(fā)癥。sJIA患兒中10%～15%可出現(xiàn)MAS表現(xiàn)，亞臨床MAS患兒比例高達(dá)40%。表現(xiàn)為突發(fā)持續(xù)高熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少、嚴(yán)重的肝功能損害、凝血異常、腦病，及血清鐵蛋白急劇升高等［1-2］。如sJIA合并MAS未及時(shí)診治，病死率可高達(dá)8%～20%［3］。因此，早期診斷及快速有效治療有助于降低病死率，改善預(yù)后。

目前，推薦應(yīng)用MAS/sJIA評(píng)分作為早期診斷工具，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、出血表現(xiàn)、活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、乳酸脫氫酶和鐵蛋白7個(gè)變量［4］。并參考2016年sJIA合并MAS分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［5］。其中出血表現(xiàn)難以量化，且纖維蛋白原（Fib）≤3600 mg·L-1作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，提示即使在正常范圍內(nèi)，也應(yīng)注意合并MAS可能。與單一的Fib參數(shù)相比，D-二聚體/纖維蛋白原比值（DFR）更能反映機(jī)體凝血及纖溶活性。白蛋白/纖維蛋白原比值（AFR）既能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)，又參與凝血途徑。但目前DFR、AFR在診斷sJIA合并MAS中的臨床價(jià)值尚不清楚。本文主要分析DFR、AFR診斷sJIA合并MAS的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月至2022年6月在河南省兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科確診的68例初治sJIA患者為sJIA組，其中男30例，女38例，起病年齡為6.6（3.8，8.0）歲。32例sJIA合并MAS患者為MAS組，其中男14例，女18例，起病年齡為5.8（2.8，7.9）歲。sJIA診斷參照2001年國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）推薦的JIA診斷分類標(biāo)準(zhǔn)［6］。sJIA合并MAS診斷參照2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/國(guó)際兒童風(fēng)濕病試驗(yàn)組織（PRINTO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除感染性疾病、血液腫瘤性疾病及其他結(jié)締組織病所致繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥患兒。本研究通過河南省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 采集患兒確診sJIA及MAS時(shí)24 h內(nèi)空腹靜脈血，采用全自動(dòng)血液分析儀（日本東亞公司，型號(hào)Sysmex350）檢測(cè)血常規(guī)；采用全自動(dòng)血沉分析儀（眾馳偉業(yè)公司，型號(hào)ZC-100）檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR）；采用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特公司，型號(hào)Access Immunoassay System Unicel Dxl800）檢測(cè)血清鐵蛋白；采用全自動(dòng)血凝儀（日本東亞公司，型號(hào)Sysmex CS-5100），運(yùn)用凝固法和免疫比濁法檢測(cè)血清Fib和D-二聚體（DD）水平；采用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏公司，型號(hào)Cobas8000），經(jīng)免疫比濁法檢測(cè)血清白蛋白（Alb）。并計(jì)算出DFR、AFR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。臨床指標(biāo)相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，繪制受試者工作特征曲線（ROC）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 MAS組Fib和Alb明顯低于sJIA組，而DD、DFR、AFR明顯高于sJIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 DFR、AFR與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，DFR、AFR與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、血清鐵蛋白呈正相關(guān)，與CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05），而與年齡、性別無相關(guān)性（P > 0.05）。見表2。

2.3 DFR、AFR與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的多重線性回歸分析 多重線性回歸分析結(jié)果顯示，在矯正DFR、AFR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、血清鐵蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、血小板計(jì)數(shù)、CRP后，AFR、血清鐵蛋白、ESR、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、CRP與sJIA合并MAS診斷呈獨(dú)立相關(guān)（P < 0.05）。見表3。

2.4 DFR和AFR用于診斷sJIA合并MAS的ROC曲線 繪制ROC曲線，DFR用于診斷sJIA合并MAS的最佳截?cái)嘀禐?.86，敏感性92.6%，特異性為85.7%，AUC = 0.956，95% CI = ［0.921，0.992］。AFR用于診斷sJIA合并MAS的最佳截?cái)嘀禐?1.16，敏感性為97.1%，特異性為78.6%，AUC = 0.946，95% CI = ［0.900，0.991］。兩者聯(lián)合診斷敏感性為94.1%，特異性為92.9%，AUC = 0.98，95% CI = ［0.956，1.000］。而Fib用于診斷sJIA合并MAS的最佳截?cái)嘀禐?.6，敏感性為93.75%，特異性為86.8%，AUC = 0.97，95% CI = ［0.943，0.998］。見圖1。

3 討 論

MAS是sJIA最嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床可出現(xiàn)多臟器功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等致死性表現(xiàn)。可能與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度激活和增殖，產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子誘發(fā)M2c型巨噬細(xì)胞的活化導(dǎo)致血清鐵蛋白水平升高，肝功能障礙導(dǎo)致Fib合成減少及消耗性凝血異常導(dǎo)致Fib降解有關(guān)［7］。且既往研究顯示，sJIA合并MAS時(shí)血清鐵蛋白、外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、Fib、DD、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示出急驟的變化［8-9］。且有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，AFR與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者DAS28評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，低水平的AFR可作為判斷RA患者疾病活動(dòng)度的危險(xiǎn)因素［10-11］。與單個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相比，DFR、AFR綜合評(píng)估了

2種重要的生物介質(zhì)。其中DD是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性繼發(fā)性纖溶性指標(biāo)，能反映凝血-纖溶系統(tǒng)的微小變化。Fib不僅可與血小板Fib受體結(jié)合促進(jìn)血小板聚集、增加血液黏滯性［12］，還可以通過激活促炎信號(hào)通路的表達(dá)上調(diào)白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等促炎因子的合成，以介導(dǎo)參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展［13］。而Alb是一種負(fù)性炎性蛋白，炎癥發(fā)生與Alb合成速率下降、分解代謝增強(qiáng)有關(guān)，低蛋白血癥可刺激肝合成更多的脂蛋白和凝血因子，造成高脂、高凝狀態(tài)［14］。因此，將DD與Fib、Alb與Fib相結(jié)合，作為一個(gè)聯(lián)合系統(tǒng)評(píng)分用于診斷及評(píng)價(jià)sJIA合并MAS的嚴(yán)重程度會(huì)更有價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，MAS組Fib和Alb明顯低于sJIA組，而DD、DFR、AFR明顯高于sJIA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。尤其是DFR升高約19.16倍、AFR升高2.36倍較DD（升高7.93倍）、Fib（下降2.36倍）、Alb（下降1.13倍）更靈敏，提示DFR、AFR可作為sJIA合并MAS診斷預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)臨床有一定的指示作用。

既往研究顯示，血清鐵蛋白、ESR、CRP、Fib等可作為生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)sJIA合并MAS的病情活動(dòng)度［15-16］。本研究發(fā)現(xiàn)，DFR、AFR與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、血清鐵蛋白呈正相關(guān)（P < 0.05），與CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）。表明sJIA合并MAS患兒的DFR、AFR與血清鐵蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯持續(xù)升高，ESR、CRP及血小板計(jì)數(shù)的進(jìn)行性下降呈平行關(guān)系。提示DFR、AFR可以綜合反映MAS患兒肝功能損害的程度、高脂以及出凝血狀態(tài)，可作為潛在生物標(biāo)志物用于監(jiān)測(cè)sJIA合并MAS的疾病活動(dòng)度。且多重線性回歸分析結(jié)果顯示，在矯正DFR、AFR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、血清鐵蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、血小板計(jì)數(shù)、CRP后，AFR、血清鐵蛋白、ESR、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、CRP與sJIA合并MAS診斷呈獨(dú)立相關(guān)，提示AFR可作為潛在生物標(biāo)志物用于診斷sJIA合并MAS。

目前，推薦應(yīng)用MAS/sJIA（MS）評(píng)分作為sJIA合并MAS早期診斷工具，并參考2016年sJIA合并MAS分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷［5］。但診斷標(biāo)準(zhǔn)過于繁瑣，且出血表現(xiàn)難以量化，更依賴于臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，及影像學(xué)檢查等。本研究結(jié)果顯示，DFR用于診斷sJIA合并MAS的最佳截?cái)嘀禐?.86，敏感性為92.6%，特異性為85.7%。AFR用于診斷sJIA合并MAS的最佳截?cái)嘀禐?1.16，敏感性為97.1%，特異性為78.6%。兩者聯(lián)合診斷敏感性為94.1%，特異性為92.9%，AUC = 0.98。而Fib≤3600 mg·L-1作為sJIA合并MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其敏感性為93.75%，特異性為86.8%，均低于兩者聯(lián)合診斷。因此，DFR、AFR對(duì)sJIA合并MAS患者具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是兩者聯(lián)合診斷sJIA合并MAS的意義更大，且簡(jiǎn)單易得。

綜上所述，DFR、AFR在MAS組明顯升高，可以綜合反映MAS患兒肝功能損害的程度、高脂以及出凝血狀態(tài)，可作為sJIA合并MAS診斷及評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性的重要指標(biāo)，指導(dǎo)臨床治療，從而改善預(yù)后。然而，本研究為單中心的回顧性研究，病例數(shù)較少，存在局限性；因此，DFR、AFR的臨床應(yīng)用價(jià)值還需要多中心、大樣本、前瞻性的研究，對(duì)其進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。

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收稿日期：2023-11-07；修回日期：2023-12-28