李旭 張艷

摘要：甲狀腺癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，多數(shù)呈惰性，淋巴轉(zhuǎn)移是其常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，決定腫瘤的臨床分期和預(yù)后。腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制是多年來(lái)的研究熱點(diǎn)，目前已取得一些成果。本文將從淋巴管分子標(biāo)志物及在新生腫瘤中的臨床應(yīng)用、淋巴管新生機(jī)制及在腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中的作用、淋巴管引流示蹤前哨淋巴結(jié)及超聲在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用等進(jìn)行綜述，尤其對(duì)常規(guī)超聲、經(jīng)靜脈超聲造影、經(jīng)淋巴超聲造影在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)描述。

關(guān)鍵詞：甲狀腺癌；淋巴轉(zhuǎn)移；超聲造影

中圖分類(lèi)號(hào)： R44? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? 文章編號(hào)：1000-503X（2024）03-0409-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15694

Progress in Lymphangiogenesis and Lymphatic Metastasis of Thyroid Carcinoma

LI Xu 2，ZHANG Yan 2

1Chinese PLA Medical School，Beijing 100853，China

2Department of Ultrasound，The First Medical Centre of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

Corresponding author：ZHANG Yan Tel：010-6693524 E-mail：zhangyaner301@126.com

ABSTRACT：Thyroid carcinoma is a common endocrine malignancy，with most cases being indolent.Lymphatic metastasis as a representative metastasis type defines the clinical stage and prognosis of thyroid carcinoma.The mechanism of lymphatic metastasis in malignancies has been a research hotspot for years，and certain progress being achieved.This article reviews the molecular markers of lymphatic vessels and their application in diagnosis and treatment of neoplasms，the mechanism and role of lymphangiogenesis in lymphatic metastasis，the tracing methods for sentinel lymph nodes by lymphatic drainage，and the use of ultrasound in cervical lymph node metastasis of thyroid carcinoma.Especially，this paper details the application of conventional ultrasound，transvenous contrast-enhanced ultrasound，and trans-lymphatic contrast-enhanced ultrasound in cervical lymph node metastasis of thyroid carcinoma.

Key words：thyroid carcinoma；lymphatic metastasis；contrast-enhanced ultrasound

Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：409-413

甲狀腺癌發(fā)病率近年來(lái)居高不下，且增長(zhǎng)速度較快，女性患者中每10萬(wàn)人每年新發(fā)甲狀腺癌約10.1人，是男性患者的3倍，且每20例女性惡性腫瘤患者中就有1例甲狀腺癌患者［1］。甲狀腺癌中約90%為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），早期就可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，30%～80%的PTC患者在確診時(shí)即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，50%～75%的髓樣癌患者有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且當(dāng)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4枚時(shí)，同側(cè)頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可高達(dá)98%。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌患者復(fù)發(fā)率增高和存活率降低的危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于中老年患者（＞55歲），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組10年生存率較未轉(zhuǎn)移組下降5%～10%［2］。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）作為腫瘤轉(zhuǎn)移最早出現(xiàn)的一個(gè)或一組淋巴結(jié)，早期反映腫瘤淋巴引流區(qū)域的情況。國(guó)際和國(guó)內(nèi)均建議對(duì)在術(shù)前或術(shù)中檢查時(shí)已證實(shí)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，但并不主張進(jìn)行預(yù)防性清掃［3-4］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)狀況直接決定患者治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估。

1 淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物的發(fā)展及應(yīng)用

近年來(lái)，隨著淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物的不斷發(fā)現(xiàn)，腫瘤淋巴管轉(zhuǎn)移病理機(jī)制的研究逐漸深入。常用的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物有：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-3）、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1、腎小球足細(xì)胞表面蛋白、抗足細(xì)胞表面蛋白單克隆抗體、轉(zhuǎn)錄因子Prox-1等。

淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物的表達(dá)位置存在較大差異。VEGFR-3是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)，且也是目前研究較多的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物，主要表達(dá)于成年組織淋巴管和胚胎時(shí)期血管的內(nèi)皮細(xì)胞，可與淋巴內(nèi)皮相對(duì)特異生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D等結(jié)合，具有激發(fā)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移的功能，病理狀態(tài)（如腫瘤）時(shí)，激活的VEGFR-3還可發(fā)揮促血管生成活性，因此VEGFR-3也可以在血管內(nèi)皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1是淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體，主要在成體淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中也有表達(dá)，但在血管內(nèi)皮細(xì)胞中一般無(wú)表達(dá)，具有攝取透明質(zhì)酸酶，并轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴液的作用。足細(xì)胞表面蛋白主要在小的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在淋巴管瘤和具有淋巴分化的血管肉瘤中也有表達(dá)，但在具有平滑肌細(xì)胞的大淋巴管和淋巴導(dǎo)管上不表達(dá)，在淋巴管系統(tǒng)的生成過(guò)程中具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、黏附和小管形成的作用?？棺慵?xì)胞表面蛋白單克隆抗體主要在淋巴管內(nèi)皮、胎兒生殖母細(xì)胞和某些生殖細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)，可特異結(jié)合淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中的糖蛋白，不與血管內(nèi)皮反應(yīng)，是一種高選擇性淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物。轉(zhuǎn)錄因子Prox-1在細(xì)胞核中表達(dá)，特異性在胚胎、成人正常及腫瘤組織內(nèi)的淋巴管中表達(dá)，在多種組織的非內(nèi)皮細(xì)胞如晶狀體、心臟、肝臟、胰腺和神經(jīng)細(xì)胞等中亦有表達(dá)，主要調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞向淋巴管分化。淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物雖然每一種都可以在淋巴管中表達(dá)，但特異度卻不高，許多學(xué)者常聯(lián)合其中兩種或以上來(lái)提高淋巴管的識(shí)別率，其中，以抗足細(xì)胞表面蛋白單克隆抗體、VEGFR-3和淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1應(yīng)用較多［5］。

通過(guò)檢測(cè)淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物，可獲得淋巴管密度（lymph vessel density，LVD），即顯微鏡下每單位平方厘米內(nèi)的淋巴管數(shù)目［6］。通過(guò)對(duì)乳腺癌、宮頸癌、消化道惡性腫瘤及黑色素瘤以往研究的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤周?chē)腖VD明顯高于腫瘤內(nèi)部的LVD，而腫瘤周?chē)腖VD則和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤臨床分期和預(yù)后等明顯相關(guān)［7–9］。

LVD在甲狀腺腫瘤中的表達(dá)程度與病理類(lèi)型有關(guān)，惡性腫瘤的LVD較良性腫瘤及正常組織的LVD高［10］。惡性腫瘤中，髓樣癌的LVD高于PTC的LVD，而PTC的LVD又較濾泡癌的LVD高［11-12］。PTC的不同亞型間LVD亦有差異，經(jīng)典型的LVD比濾泡亞型的LVD高，這可能是呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的PTC和髓樣癌的腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入淋巴管經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移，而濾泡癌和濾泡亞型PTC則因包膜的阻擋更易經(jīng)血行轉(zhuǎn)移的原因［11］。此外，高LVD的腫瘤也更易侵襲局部組織，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)［10，13］。眾所周知，病理需要在光鏡下發(fā)現(xiàn)包膜或血管浸潤(rùn)與否來(lái)鑒別濾泡癌與濾泡腺瘤，這容易存在漏誤診，最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)濾泡癌的LVD高于濾泡腺瘤，這為臨床鑒別甲狀腺惡性潛能未定的濾泡性腫瘤（濾泡癌、濾泡腺瘤）提供了新的可能［14］。

2 腫瘤新生淋巴管與淋巴的轉(zhuǎn)移

淋巴管以盲端起始于組織內(nèi)，逐級(jí)匯合后經(jīng)淋巴導(dǎo)管將淋巴液匯入靜脈中。實(shí)體腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移中，淋巴管以出芽方式新生，不斷靠近腫瘤原發(fā)灶，腫瘤原發(fā)灶突破基底膜后向淋巴管所在方向生長(zhǎng)，二者的“雙向奔赴”為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了原始物理基礎(chǔ)［15］。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管的機(jī)制可能如下：（1）淋巴管壁的機(jī)械性損傷或破壞；（2）腫瘤細(xì)胞順趨化因子的濃度梯度轉(zhuǎn)移并通過(guò)淋巴管內(nèi)皮瓣連接處進(jìn)入；（3）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴管的通透性增加；（4）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞收縮形成侵襲門(mén)洞［15］。

腫瘤細(xì)胞或碎片進(jìn)入淋巴管后，可通過(guò)輸入淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，早期主要集中在被膜下竇或小梁周竇，髓質(zhì)不受侵犯，最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，即使只是微轉(zhuǎn)移，也可以只出現(xiàn)在淋巴結(jié)髓質(zhì)中，而皮質(zhì)不受影響［16］。進(jìn)入淋巴結(jié)的腫瘤細(xì)胞或碎片可被巨噬細(xì)胞清除，部分逃逸的細(xì)胞或碎片經(jīng)輸出淋巴管轉(zhuǎn)移到下一級(jí)別淋巴結(jié)，甚至經(jīng)胸導(dǎo)管轉(zhuǎn)移到血液系統(tǒng)，向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但當(dāng)輸入淋巴管受到其他非腫瘤原因堵塞時(shí)，腫瘤細(xì)胞則經(jīng)淋巴旁路向同水平或下一水平的其他淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，此現(xiàn)象臨床稱(chēng)為跳躍式轉(zhuǎn)移，因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的隱匿性和不確定性給臨床治療帶來(lái)挑戰(zhàn)［17］。

3 淋巴管及SLN的示蹤方法

組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為30～50 nm，毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～500 nm，目前臨床常用的淋巴示蹤劑直徑為100～150 nm。示蹤劑可直接進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，從而集聚在區(qū)域淋巴結(jié)，實(shí)現(xiàn)淋巴結(jié)的示蹤［2］。

臨床上SLN定位主要通過(guò)皮下、皮內(nèi)、瘤旁、瘤內(nèi)等部位注射示蹤劑，如亞甲藍(lán)、納米碳、核素或吲哚菁綠等，根據(jù)染色或顯影淋巴管的走行尋找腫瘤引流區(qū)域的SLN。目前SLN定位方法僅在術(shù)中所用，淋巴結(jié)的性質(zhì)并不能在術(shù)前得到明確診斷。目前臨床定位SLN的常用方法為核素法和染料法，但也存在諸多不足之處：（1）亞甲藍(lán)易向次級(jí)淋巴結(jié)引流，容易遺漏SLN，且具有一定的神經(jīng)毒性和光毒性，甚至可能引起過(guò)敏及胎兒畸形，在妊娠期婦女中禁用；（2）納米碳長(zhǎng)期在體內(nèi)駐留，易污染周?chē)M織，若染色皮膚將對(duì)患者造成視覺(jué)不美觀(guān)；（3）核素靶向聚集，不易向次級(jí)淋巴結(jié)引流，SLN識(shí)別準(zhǔn)確率高，但需要特殊的試劑和設(shè)備，費(fèi)用昂貴且具有放射性，臨床應(yīng)用受限；（4）吲哚菁綠作為近紅外熒光成像最常用的造影劑，同樣易擴(kuò)散到次級(jí)淋巴結(jié)，需要特殊的成像設(shè)備，且碘過(guò)敏者禁用，在評(píng)估患者淋巴水腫中應(yīng)用較多，在甲狀腺癌SLN的示蹤中目前應(yīng)用較少［2，18］。

超聲造影劑通過(guò)增強(qiáng)背向散射提高組織顯影能力，多年來(lái)的臨床應(yīng)用表明其具有便捷、有效、安全性好等優(yōu)勢(shì)，可經(jīng)管道或管腔成像，已成功用于腫瘤良惡性鑒別，腔道功能和梗阻等疾病的診斷，如經(jīng)皮注射超聲造影劑顯示淋巴管及SLN的方法在早期乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中獲得良好效果，且目前已寫(xiě)入《乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢規(guī)范化操作指南（2022精要版）》中［19］。在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中，盡管近年來(lái)不少研究發(fā)現(xiàn)超聲造影具有良好的應(yīng)用前景，但由于頸部解剖結(jié)構(gòu)的特殊性及甲狀腺淋巴引流的復(fù)雜性，目前臨床應(yīng)用還較少。

4 常規(guī)超聲及經(jīng)靜脈、經(jīng)淋巴管超聲造影的表現(xiàn)

超聲作為一種經(jīng)濟(jì)且實(shí)時(shí)的影像學(xué)檢查方法，在淺表組織的診斷中準(zhǔn)確率高，能早期發(fā)現(xiàn)頸部異常的淋巴結(jié)。甲狀腺癌來(lái)源的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常規(guī)超聲可表現(xiàn)為圓形、淋巴門(mén)的缺失、高回聲、微鈣化、囊性變及周邊型血供。常規(guī)超聲對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度小于50%，側(cè)頸區(qū)的靈敏度稍高，為70%～82%［20-21］。

超聲造影作為近幾年的新起之秀，應(yīng)用較多的是經(jīng)靜脈超聲造影，即肘靜脈團(tuán)注造影劑后，注射生理鹽水，觀(guān)察病灶血流灌注情況。而前述經(jīng)皮經(jīng)腺體注射超聲造影劑顯示淋巴管及SLN的方法被稱(chēng)為經(jīng)淋巴管超聲造影。近年來(lái)經(jīng)靜脈及經(jīng)淋巴管超聲造影在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中應(yīng)用已越來(lái)越多。

經(jīng)靜脈超聲可為臨床提供豐富的血流微灌注信息，其診斷甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度（82%比72%）、準(zhǔn)確度（79%比72%）較常規(guī)超聲高，可發(fā)現(xiàn)常規(guī)超聲漏診的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中向心性/混合性增強(qiáng)、高增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)時(shí)范圍擴(kuò)大都是甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性表現(xiàn)，這些表現(xiàn)在良性淋巴結(jié)中也偶有報(bào)道［20–22］。不管常規(guī)超聲還是經(jīng)靜脈超聲造影對(duì)淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移都不敏感，且經(jīng)靜脈超聲造影是局限于常規(guī)超聲能發(fā)現(xiàn)靶目標(biāo)的基礎(chǔ)上，但淋巴顯影時(shí)間短，選取觀(guān)察切面不當(dāng)時(shí)，易錯(cuò)過(guò)纖細(xì)淋巴門(mén)的灌注情況，從而誤診，并且注射一次造影劑也只能觀(guān)察一個(gè)淋巴結(jié)，對(duì)于多個(gè)可疑淋巴結(jié)的患者則存在明顯不足［23］。

經(jīng)淋巴管超聲造影具有較高的時(shí)間、組織及空間分辨率，可以全面清晰地觀(guān)察淋巴管和淋巴結(jié)內(nèi)微泡的運(yùn)動(dòng)，從而捕捉到淋巴管和直徑大于2 mm的微小轉(zhuǎn)移灶，為腫瘤早期轉(zhuǎn)移提出參考依據(jù)。在甲狀腺組織中，經(jīng)淋巴管造影可模擬淋巴引流的生理過(guò)程，使淋巴引流顯示更加客觀(guān)和完整［24］。

在甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，經(jīng)淋巴管超聲造影可以明顯提高轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率，尤其是頸中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)）和直徑小于1 cm的淋巴結(jié)。隨著時(shí)間的推移，反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)淋巴門(mén)呈漸進(jìn)性增強(qiáng)，但腫瘤浸潤(rùn)的淋巴結(jié)卻始終處于不規(guī)則環(huán)狀增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)或無(wú)增強(qiáng)狀態(tài)，此時(shí)對(duì)灌注缺損區(qū)行超聲/經(jīng)淋巴管超聲造影引導(dǎo)下針吸細(xì)胞學(xué)病理檢查，可顯著提高穿刺組織的陽(yáng)性檢出率［25–27］。

代謝活躍的腫瘤組織替代正常淋巴結(jié)組織后，病灶較正常組織血供增加，在經(jīng)淋巴超聲造影中表現(xiàn)為無(wú)灌注，而在經(jīng)靜脈超聲造影中則表現(xiàn)為高灌注。與淋巴結(jié)病理切片對(duì)比，在經(jīng)淋巴管超聲造影中，髓質(zhì)中的轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為灌注缺損，種植在淋巴結(jié)邊緣竇的腫瘤則表現(xiàn)為淋巴結(jié)周邊環(huán)狀高增強(qiáng)連續(xù)性中斷，而在經(jīng)靜脈超聲造影的動(dòng)脈早期，這些轉(zhuǎn)移灶與周?chē)馨徒M織相比均有不同程度的增強(qiáng)［16，24］。目前在一項(xiàng)納米碳及超聲造影對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者近期結(jié)局的隨訪(fǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，超聲造影術(shù)在示蹤淋巴結(jié)的效果方面優(yōu)于納米碳示蹤技術(shù)（陽(yáng)性率：97.5%比82.5%，P＜0.05）［28］。

5 總結(jié)和展望

超聲造影術(shù)能在術(shù)前全面客觀(guān)地呈現(xiàn)甲狀腺及引流區(qū)域淋巴結(jié)的淋巴灌注狀況，隨著研究的深入，淋巴結(jié)多樣性灌注特征的病理機(jī)制將逐步得到解析，術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況也將越來(lái)越準(zhǔn)確。而甲狀腺的淋巴管分布及淋巴液循環(huán)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性研究或?qū)槟[瘤的侵襲性早期預(yù)警提供更為有效的依據(jù)，是未來(lái)較有前景的研究方向之一。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李旭：研究思路的提出，文獻(xiàn)檢索、篩選，資料的提取與整理，起草論文，能按編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修；張艷：對(duì)重要學(xué)術(shù)性?xún)?nèi)容做出關(guān)鍵性修訂，論文的修訂、質(zhì)量控制及做最后的審閱和定稿，并同意対研究工作誠(chéng)信負(fù)責(zé)

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-05-26）