蒲俊霞 史俊豪 單杰 鄧益斌

【摘要】目的探討lncRNASLC9A3-AS1在肝細胞癌（HCC）中的表達意義和其參與HCC發(fā)生發(fā)展的潛在作用機制。

方法收集37例HCC組織及其配對癌旁組織，以及HCC細胞RNA，利用qRT-PCR檢測lncRNASLC9A3-AS1在組織和細胞中的表達水平，并分析其與患者臨床病理特征的關(guān)系。繪制lncRNASLC9A3-AS1的受試者工作特征（ROC）曲線，分析其對HCC的診斷效能。通過生物信息學(xué)方法篩選與lncRNASLC9A3-AS1結(jié)合的RNA結(jié)合蛋白，并繪制韋恩圖，分析lncRNASLC9A3-AS1與結(jié)合蛋白表達的相關(guān)性，以及蛋白表達與HCC病理分期和患者生存預(yù)后的關(guān)系。

結(jié)果lncRNASLC9A3-AS1在HCC組織和細胞中表達下調(diào)，其表達水平與患者血清甲胎蛋白（AFP）水平明顯相關(guān)（P<0.05）。lncRNASLC9A3-AS1的ROC曲線下面積（AUC）為0.849（95%CI：0.796～0.886）。韋恩圖顯示5個與lncRNASLC9A3-AS1潛在結(jié)合的蛋白：hnRNPA1、YTHDC1、RBM4、NONO和RBMx，其表達與lncRNASLC9A3-AS1表達呈明顯正相關(guān)（P<0.05）。隨著HCC分期的進展，不同分期的RNA結(jié)合蛋白表達量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；RBM4、NONO和RBMx低表達患者總體生存期明顯長于高表達患者（P<0.05）。

結(jié)論lncRNASLC9A3-AS1在HCC中下調(diào)，有望作為HCC診斷的生物標志物，并且可能通過與RNA結(jié)合蛋白互作調(diào)控HCC進展。

【關(guān)鍵詞】lncRNASLC9A3-AS1；肝細胞癌；診斷標志物；RNA結(jié)合蛋白

中圖分類號：R735.7文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.05.001

AnalysisofclinicalvalueandbiologicalfunctionoflncRNASLC9A3-AS1inhepatocellularcarcinoma

PUJunxia1，2，SHIJunhao2，SHANJie2，DENGYibin1，3

（1.MedicalLaboratoryCenter，theAffiliatedHospitalofYoujiangMedicalUniversityforNationalities，Baise533000，

Guangxi，China;2.GraduateSchool，YoujiangMedicalUniversityforNationalities，Baise533000，Guangxi，China;

3.KeyLaboratoryofClinicalMolecularDiagnosisResearchforDiseaseswithHighIncidenceofWestern

GuangxiinGuangxiHigherEducationInstitutes，Baise533000，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveToexploretheclinicalapplicationvalueoflongnon-codingRNAs（lncRNA）SLC9A3-AS1inhepatocellularcarcinoma（HCC）anditspotentialmechanisminvolvedintheoccurrenceanddevelopmentofHCC.

Methods37casesofHCCtissuesandtheirpairedparacanceroustissues，aswellasHCCcellRNA，werecollected.qRT-PCRwasusedtodetecttheexpressionlevelsoflncRNASLC9A3-AS1intissuesandcells，anditsrelationshipwiththeclinicopathologicalcharacteristicsofpatientswasanalyzed.Areceiveroperatingcharacteristic（ROC）curvewasgeneratedtoassessthediagnosticefficacyoflncRNASLC9A3-AS1forHCC.BioinformaticsmethodswereutilizedtoidentifyRNA-bindingproteinsthatinteractedwithlncRNASLC9A3-AS1，andVenndiagramwasdrewtoanalyzecorrelationbetweenlncRNASLC9A3-AS1andbindingproteinexpression，aswellasrelationshipbetweenproteinexpressionandHCCpathologicalstagingandpatientsurvivalprognosis.

ResultsTheexpressionoflncRNASLC9A3-AS1wasdown-regulatedinHCCtissuesandcells，anditsexpressionlevelwassignificantlyassociatedwithpatients'serumalpha-fetoprotein（AFP）levels（P<0.05）.TheROCareaunderthecurve（AUC）oflncRNASLC9A3-AS1was0.849（95%CI：0.796-0.886）.TheVenndiagramshowed5proteinspotentiallybindingtolncRNASLC9A3-AS1：hnRNPA1，YTHDC1，RBM4，NONO，andRBMx，andtheirexpressionsshowedasignificantpositivecorrelationwiththeexpressionoflncRNASLC9A3-AS1（P<0.05）.WiththeprogressionofHCCstaging，therewasastatisticallysignificantdifferenceinRNAbindingproteinexpressionlevelsamongdifferentstages（P<0.05）.TheoverallsurvivaltimeofpatientswithlowexpressionsofRBM4，NONO，andRBMxwassignificantlylongerthanthatofpatientswithhighexpressions（P<0.05）.

ConclusionLncRNASLC9A3-AS1isdown-regulatedinHCCandisexpectedtoserveasabiomarkerforthediagnosisofHCC，andmayregulateHCCprogressionbyinteractingwithRNA-bindingproteins.

【Keywords】lncRNASLC9A3-AS1;hepatocellularcarcinoma（HCC）;diagnosticmarker;RNA-bindingproteins

肝癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率居前列，是常見的致命癌癥之一［1］。在我國，原發(fā)性肝癌是第五位常見惡性腫瘤和第二死因，主要由慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎和肝硬化等疾病導(dǎo)致，造成了嚴重的健康問題，需要加強預(yù)防和治療；肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是原發(fā)性肝癌的主要病理類型，其所占比例最高（85%～90%）［2-3］。由于疾病復(fù)雜、發(fā)展迅速、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，嚴重影響了患者生存［4-5］。因此，研究HCC發(fā)生發(fā)展的分子機制對肝癌的診療具有重大意義。

長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNAs，lncRNAs）是一類保守性差且不能編碼完整的蛋白質(zhì)的RNA，可通過內(nèi)源競爭RNA（competingendogenousRNAs，ceRNAs）機制、表觀遺傳修飾、自噬和調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境等多種途徑調(diào)控癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、凋亡、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等生物學(xué)行為，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)生［6-8］。lncRNAs在細胞中的定位影響了lncRNAs的作用模式，而定位于細胞核中的lncRNAs多數(shù)與蛋白質(zhì)相互作用［9］。lncRNASLC9A3-AS1位于5號染色體短臂上，已被證實可以通過競爭結(jié)合miR-486-5p促進鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展，且SLC9A3-AS1表達與肺癌患者生存預(yù)后相關(guān)，其能海綿吸附miR-760增強非小細胞肺癌的發(fā)展［10-11］。但SLC9A3-AS1在HCC中的臨床應(yīng)用價值和作用機制尚未見研究報道。因此，本研究旨在分析SLC9A3-AS1在HCC中的表達及臨床意義，并探討其參與調(diào)控HCC的潛在分子機制，為HCC的診斷提供新思路。

1材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1組織標本與臨床資料收集

收集2020年12月—2023年5月于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行手術(shù)切除患者HCC組織及其癌旁組織（距腫瘤邊緣<2cm）各37例。組織納入標準：（1）手術(shù)前影像檢查診斷為肝癌，手術(shù)切除后樣本病理學(xué)鑒定診斷為HCC；（2）術(shù)前未接受任何放化療等相關(guān)治療。排除標準：（1）患者術(shù)前接受放化療等相關(guān)治療；（2）術(shù)后經(jīng)病理學(xué)診斷為良性腫瘤或合并其他部位惡性腫瘤；（3）其他類型腫瘤轉(zhuǎn)移到肝形成的轉(zhuǎn)移性癌。同時收集患者的臨床病理資料，包括年齡（29～75歲，中位年齡47歲）、性別（男33例、女4例）、血清HBsAg和甲胎蛋白（AFP）水平、肝硬化病史、腫瘤大小和數(shù)量及T分期情況。納入研究的全部患者均簽署了知情同意書。標本的獲取和患者臨床病理資料的收集均已經(jīng)獲得右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（協(xié)議代碼：YYFY-LL-2018-112）。

1.1.2實驗試劑

胎牛血清（浙江天杭生物科技股份有限公司）、DMEM基礎(chǔ)培養(yǎng)基（美國Gibco）、青鏈霉素雙抗溶液（北京索萊寶科技有限公司）、胰酶（北京索萊寶科技有限公司）、細胞核質(zhì)分離試劑盒［英文特生物技術(shù)（北京）有限公司］、TRIzol試劑（美國賽默飛公司）、賽默飛逆轉(zhuǎn)錄試劑盒、SYBRGreenMastermix（上海翊圣生物科技有限公司）、引物［生工生物工程（上海）股份有限公司］、內(nèi)參GAPDH和U6［生工生物工程（上海）股份有限公司］。

1.2細胞培養(yǎng)

人肝癌細胞MHCC97H、HepG2和正常肝細胞LO2購買自廣州賽庫生物科技有限公司和武漢普諾賽生命科技有限公司。在37℃，含5%CO2的細胞培養(yǎng)箱中，用含10%胎牛血清和1%雙抗的完全培養(yǎng)基培養(yǎng)細胞。

1.3實時熒光定量PCR（qRT-PCR）

利用TRIzol試劑提取細胞和組織總RNA。采用逆轉(zhuǎn)錄試劑逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA，并以cDNA為模板，用SYBRGreenMastermix配制反應(yīng)體系，在LightCycler？倕96（瑞士Roche）儀器上對lncRNASLC9A3-AS1進行擴增。擴增條件：95℃，5min；95℃，10s；60℃，30s；40個循環(huán)。擴增結(jié)束后，按照公式2？傆bCT計算基因相對表達量。實驗引物序列見表1。

1.4分析lncRNASLC9A3-AS1表達與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系

采用qRT-PCR檢測HCC和癌旁組織中的SLC9A3-AS1表達，并以其在HCC組織中的相對表達量的中位數(shù)為分界值，將高于分界值的作為高表達組、低于分界值為低表達組，分析其表達與患者臨床病理特征的關(guān)系。

1.5lncRNASLC9A3-AS1的ROC曲線分析

從TCGA數(shù)據(jù)庫（https：//cancergenome.nih.gov/）中下載肝細胞癌（LIHC）數(shù)據(jù)集，通過R4.1.2軟件提取374例肝細胞癌和50例正常肝組織樣本中l(wèi)ncRNASLC9A3-AS1的表達量，利用pROC包繪制受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線。

1.6數(shù)據(jù)庫預(yù)測與lncRNASLC9A3-AS1互作的RNA結(jié)合蛋白

根據(jù)購買自英文特生物技術(shù)（北京）有限公司的細胞核質(zhì)分離試劑盒說明書分離細胞質(zhì)和細胞核后，TRIzol試劑提取RNA，采用qRT-PCR檢測SLC9A3-AS1在細胞中的分布。通過ENCORI數(shù)據(jù)庫（starBase3.0；http：//starbase.sysu.edu.cn/）、RBPDB數(shù)據(jù)庫（http：//rbpdb.ccbr.utoronto.ca/）和catPAPID數(shù)據(jù)庫（http：//s.tartaglialab.com/page/catrapid_group）預(yù)測可能與SLC9A3-AS1結(jié)合的RNA結(jié)合蛋白（RNA-bindingproteins，RBPs）。在DrawVennDiagram在線繪圖工具（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）上對預(yù)測結(jié)果取交集并制作韋恩圖，篩選蛋白。

1.7肝細胞癌中SLC9A3-AS1與蛋白表達的相關(guān)性分析

選擇ENCORI數(shù)據(jù)庫中的“RNA-RNACoExpression”模塊，分析TCGA-LIHC數(shù)據(jù)中SLC9A3-AS1表達與RBP表達的相關(guān)性。

1.8蛋白表達與肝癌臨床病理分期和患者生存預(yù)后的關(guān)系分析

選擇GEPIA（http：//gepia.cancer-pku.cn）數(shù)據(jù)庫中“ExpressionDIY”的“stage”和“Survival”模塊，并選擇LIHC數(shù)據(jù)集，分析基因表達水平與腫瘤分期和患者總體生存期的關(guān)系。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法

采用R軟件、SPSS26.0和GraphPadPrism9軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析與作圖。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示。采用配對Wilcoxon符號秩檢驗對lncRNASLC9A3-AS1在肝細胞癌及其癌旁組織的表達進行統(tǒng)計分析。采用Fisher確切概率法統(tǒng)計分析SLC9A3-AS1水平與肝細胞癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系。檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2結(jié)果

2.1SLC9A3-AS1表達與HCC患者臨床病理特征的關(guān)系

qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，HCC組織中的SLC9A3-AS1表達水平低于癌旁組織（P<0.05）（圖1A）；與LO2細胞相比，在MHCC97H和HepG2細胞中，SLC9A3-AS1表達下調(diào)（P<0.05或0.01）（圖1B）。根據(jù)HCC組織中SLC9A3-AS1的相對表達量中位數(shù)，將SLC9A3-AS1分為高表達組和低表達組，分析其與患者臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，SLC9A3-AS1表達水平與HCC患者年齡、性別、肝硬化病史、腫瘤大小及數(shù)量和T分期等臨床病理參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但與血清AFP水平明顯相關(guān)（P<0.05）。見表2。

2.2lncRNASLC9A3-AS1對HCC的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，HCC組織中SLC9A3-AS1ROC的曲線下面積（AUC）為0.849（95%CI：0.796～0.886）（圖2）。

2.3篩選SLC9A3-AS1的潛在RNA結(jié)合蛋白

細胞核質(zhì)分離后，qRT-PCR檢測結(jié)果顯示，SLC9A3-AS1分布于MHCC97H和HepG2細胞的細胞核（約90%）和細胞質(zhì)（約10%）（圖3A）。韋恩圖結(jié)果顯示，Starbase數(shù)據(jù)庫、RBPDB數(shù)據(jù)庫和catPAPID數(shù)據(jù)庫預(yù)測結(jié)果中與SLC9A3-AS1潛在結(jié)合的RBPs分別有：81個、19個和2064個，取交集后獲得5個RBP：hnRNPA1、YTHDC1、RBM4、NONO、RBMx（圖3B）。

2.4SLC9A3-AS1與RNA結(jié)合蛋白的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，在374例LIHC組織中的hnRNPA1、YTHDC1、RBM4、NONO和RBMx表達水平與SLC9A3-AS1表達呈正相關(guān)（均P<0.05）（圖4A-E）。

2.5RNA結(jié)合蛋白與肝細胞癌臨床病理分期和患者生存預(yù)后的關(guān)系

GEPIA數(shù)據(jù)庫中RNA結(jié)合蛋白表達與腫瘤病理分期關(guān)系的結(jié)果顯示，隨著肝細胞癌分期的進展，hnRNPA1［F=4.54，Pr（＞F）=0.004］、YTHDC1［F=3.57，Pr（＞F）=0.014］、RBM4［F=3.09，Pr（＞F）=0.027］、NONO［F=5，Pr（＞F）=0.002］和RBMx［F=5.62，Pr（＞F）=0.001］在不同分期之間的表達量差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（圖5A-E）。生存分析結(jié)果顯示，其中hnRNPA1、YTHDC1表達與患者總體生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。RBM4、NONO、RBMx低表達患者總體生存期明顯長于高表達患者（均P<0.05）（圖6A-E）。

3討論

肝癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)仍保持持續(xù)增長［12］。由于肝癌發(fā)現(xiàn)和診斷較晚，且發(fā)病機制復(fù)雜，給治療帶來了相當大的困難。因此，尋找有效診斷和治療措施，是目前肝癌研究亟待解決的關(guān)鍵問題。lncRNAs廣泛參與了肝癌的發(fā)生發(fā)展過程。lncRNA通過與染色質(zhì)相互作用、作為轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的支架或影響轉(zhuǎn)錄因子的募集來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程［13］。通過調(diào)控自噬相關(guān)基因的表達和激活細胞保護性自噬等方式促進或抑制HCC細胞的自噬［14-15］。也可作為ceRNA分子或者與RBP互作調(diào)控HCC細胞增殖、侵襲、遷移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等生物學(xué)行為［16-18］。既往研究表明，lncRNASLC9A3-AS1可作為預(yù)后預(yù)測因子，海綿吸附miR-760增強非小細胞肺癌的發(fā)展［11］；也可通過競爭結(jié)合miR-486-5p來提高E2F6表達從而促進鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展［10］，然而，lncRNASLC9A3-AS1在HCC中的臨床價值以及參與其發(fā)生發(fā)展過程的分子機制仍待進一步研究。

本研究通過分析SLC9A3-AS1在37例HCC組織及配對癌旁組織中的表達及其與患者臨床病理特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HCC組織中SLC9A3-AS1表達下調(diào)，且SLC9A3-AS1表達與患者血清AFP水平明顯相關(guān)；ROC曲線分析結(jié)果表明SLC9A3-AS1對HCC具有良好的診斷價值。以上結(jié)果提示SLC9A3-AS1可能成為HCC診斷的有效靶標。另外，研究結(jié)果顯示SLC9A3-AS1主要分布于HCC細胞的細胞核中，提示SLC9A3-AS1可能通過與蛋白質(zhì)相互結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。RBPs在多種癌癥中異常表達，參與基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控以及細胞分化和代謝等重要細胞過程，RNA-RBP相互作用的失調(diào)通常是癌癥等疾病發(fā)生的重要原因［19］。結(jié)合蛋白IGF2BP2和EIF4A3等能與非編碼RNA相互結(jié)合形成復(fù)合體調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性，分別抑制肺腺癌和促進食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展［20-21］。因此，本研究進一步探討了SLC9A3-AS1參與HCC發(fā)生發(fā)展的潛在分子機制。基于生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫篩選出與SLC9A3-AS1結(jié)合的RBP：hnRNPA1、YTHDC1、RBM4、NONO和RBMx，且相關(guān)性分析結(jié)果顯示SLC9A3-AS1表達與以上蛋白表達均呈正相關(guān)。hnRNPA1、YTHDC1、NONO、RBM4和RBMx等結(jié)合蛋白，可通過調(diào)控肝癌細胞轉(zhuǎn)移、增殖、遷移、侵襲、血管生成能力和細胞代謝等調(diào)節(jié)肝癌的發(fā)生發(fā)展［22-26］。最后，本研究通過分析hnRNPA1、YTHDC1、RBM4、NONO、RBMx表達與HCC病理分期和患者生存預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著HCC分期的進展，hnRNPA1、YTHDC1、RBM4、NONO、RBMx的表達明顯升高；RBM4、NONO、RBMx低表達患者總體生存期明顯長于高表達患者。提示SLC9A3-AS1與RBP相互作用可能作為調(diào)控HCC進展的重要分子機制，為HCC的診療提供了新思路。但本研究尚未驗證RBP在HCC組織中的表達水平，因此，后續(xù)研究將進一步驗證RBP在收集的HCC組織中的表達以及探究它們在HCC發(fā)生發(fā)展中的具體作用機制。

綜上所述，lncRNASLC9A3-AS1在HCC中低表達，有望成為HCC診斷的潛在生物標志物。

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