鄭宇，潘宏銘

0 引言

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，而中國更是胃癌發(fā)病大國，全世界近一半新發(fā)胃癌患者和死亡病例在中國。我國早期胃癌占比僅約20%，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期或晚期，預(yù)后較差[1]。在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中，由于基因的不穩(wěn)定性及腫瘤微環(huán)境的差異，可形成生物學(xué)行為完全不同的細(xì)胞克隆，這些細(xì)胞亞群的增殖速度、侵襲轉(zhuǎn)移能力等存在明顯異質(zhì)性，對于藥物敏感性也不盡相同，而且胃癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)灶與復(fù)發(fā)灶之間也存在異質(zhì)性，因此，胃癌是一種高異質(zhì)性腫瘤，以致胃癌的藥物研發(fā)及臨床研究進(jìn)展不盡人意。近幾年，隨著免疫治療的進(jìn)展及新靶點在胃癌中的探索，胃癌治療也取得了重大突破。

1 胃癌的靶向治療進(jìn)展

1.1 HER2通路

ToGA研究[2]奠定了曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陽性晚期胃癌的地位，在該研究中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的中位總生存期（overall survival, OS）達(dá)到13.8月，客觀緩解率（overall response rate, ORR）達(dá)47%。其中探索性分析顯示，在IHC 2+/FISH+或IHC 3+的患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的OS達(dá)到16.0月。但晚期胃癌在抗HER2的治療道路上并未走得很遠(yuǎn)，在隨后開展的紫杉醇聯(lián)合Lapatinib與單藥紫杉醇二線治療胃癌療效對比的TYTAN研究、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱加或不加Lapatinib一線治療進(jìn)展期胃癌療效對比的Logic研究均以失敗告終。而雙重阻斷HER2的JACOB研究，盡管中位OS有3.3月的增加（17.5月vs.14.2月），但該研究未能證實在曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案中加入帕妥珠單抗可顯著延長OS。

近年胃癌抗HER2藥物的進(jìn)展主要集中在抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）藥物，雖然TDM1在胃癌的探索以失敗告終，但DS8201、RC48借鑒TDM1失敗的可能原因，在藥物設(shè)計上采用了可裂解連接子。DESTINYGastric01研究[3]中，相較化療，DS-8201在各項數(shù)據(jù)上均有明顯提高，ORR分別為51%vs.14%，完全緩解（complete response, CR）為9%vs.0，部分緩解（partial responders, PR）為42%vs.14%，中位OS分別為12.5月vs.8.4月，中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival, PFS）分別為5.6月vs.3.5月。C008研究[4]也看到RC48在二線或以上HER2過表達(dá)胃癌患者的療效：中位OS達(dá)7.9月，中位PFS達(dá)4.1月，總體ORR達(dá)24.4%，更重要的是HER2 2+的患者也能從RC48治療中獲益，這改變了HER2陽性的標(biāo)準(zhǔn)和定義，使目標(biāo)患者人群增加了將近40%。此外，靶向HER2雙特異性抗體ZW25、KN026，優(yōu)化了Fc段的Margetuximab相關(guān)研究也在進(jìn)行中。

隨著胃癌免疫治療研究不斷深入，KEYNOTE-811研究[5]也成功改寫了HER2陽性晚期胃癌的一線治療格局。2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，KEYNOTE-811研究公布的第一次中期分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組的ORR達(dá)到74.4%，較曲妥珠單抗聯(lián)合化療提高了22.7%。2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，KEYNOTE-811研究首次公布了主要終點PFS和OS數(shù)據(jù)。在所有人群中，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療一線治療較單獨曲妥珠單抗和化療顯著改善中位PFS（10.0月vs.8.1月；HR=0.72；P=0.0002），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了28%；超過80%的患者PD-L1 CPS≥1，這部分人群的PFS獲益更多（10.8月vs.7.2月；HR=0.70），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了30%。在另一個主要終點中位OS方面，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療方案在所有人群和PD-L1 CPS≥1人群中顯示出OS獲益趨勢，后續(xù)將繼續(xù)進(jìn)行OS分析。KEYNOTE-811研究的成功也讓人期待靶向+免疫+化療在圍手術(shù)期治療中的價值，而免疫聯(lián)合ADC也具有良好前景。

1.2 靶向VEGF/VEGFR通路

甲磺酸阿帕替尼作為小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑于2014年12月13日獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療的晚期胃癌患者。而另一個靶向VEGFR2的藥物雷莫蘆單抗（Ramucirumab）在2022年3月18日獲批晚期胃癌/胃食管交界處癌的二線治療適應(yīng)證。雷莫蘆單抗的獲批基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗RAINBOWAsia研究[6]，紫杉醇加雷莫蘆單抗獲得中位無進(jìn)展生存期（4.14月vs.3.15月）和中位總生存期（8.71月vs.7.92月）的延長，而ORR率提高了6%（26.5%vs.20.5%）。

1.3 CLDN18.2單抗

CLDN18.2是一種緊密連接蛋白，約30%～40%的胃癌患者有CLDN18.2表達(dá)。2023年的兩項關(guān)于CLDN18.2單抗研究有望改變晚期HER2陰性胃癌一線治療的格局。在2023年ASCO GI會議上，日本國立癌癥中心東醫(yī)院胃腸腫瘤科的Kohei Shitara教授報告了Ⅲ期SPOTLIGHT試驗（NCT03504397）[7]的主要終點結(jié)果：在CLDN18.2陽性、HER2陰性局部進(jìn)展期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界部腺癌患者中，Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6對比安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6顯示出生存獲益和可耐受的安全性。中位PFS從8.67月提高到10.61月（HR=0.751,P=0.0066），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。OS也有明顯改善，mFOLFOX6+Zolbetuximab組中位OS為18.23月，安慰劑組為15.54月，安全性方面，CLDN18.2在正常胃黏膜細(xì)胞中表達(dá)，而Zolbetuximab是以CLDN18.2為靶點的靶向治療，因此應(yīng)用Zolbetuximab會引起一些胃腸道癥狀，例如，任何級別的惡心和嘔吐發(fā)生率分別為20.2%和30%以上，而3級或更高級別的惡心和嘔吐發(fā)生率分別達(dá)到9.6%和10.3%以上；任何級別食欲下降的發(fā)生率在應(yīng)用Zolbetuximab胃癌患者中更常見，然而Zolbetuximab組和對照組在3級以上食欲下降的發(fā)生率無顯著差異。而另一項GLOW研究[8]由徐瑞華教授牽頭開展，在2023 ASCO年會上發(fā)表，與SPOTLIGHT試驗不同，在GLOW研究中采用的化療方案為CAPOX，同樣取得了陽性結(jié)果：Zolbetuximab+CAPOX組和安慰劑+CAPOX組中位PFS分別為8.21月vs.6.8月（HR=0.687,P=0.0007），1年P(guān)FS率為35%vs.19%，達(dá)到主要終點。 此外，次要終點OS也顯著延長，中位OS分別為14.39月vs.12.16月，死亡風(fēng)險降低了22.9%（HR=0.771,P=0.0118）。GLOW研究中62.1%的受試者來自亞洲地區(qū)，亞組分析結(jié)果顯示，亞洲亞組接受Zolbetuximab+CAPOX治療的生存獲益幅度尤其突出，明顯高于意向治療分析人群（intention to treat analysis, ITT），PFS和OS的HR值分別低至0.583和0.674，疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險降低分別為41.7%和32.6%。故GLOW研究結(jié)果對中國患者有重要指導(dǎo)意義。基于SPOTLIGHT研究和GLOW研究的突破性數(shù)據(jù)，NMPA藥品審評中心（CDE）已受理Zolbetuximab聯(lián)合化療用于CLDN18.2+/HER2-不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性GA/GEJA患者一線治療適應(yīng)證的上市申請，中國患者或?qū)⒃诓痪煤笥瓉硎卓畎邢駽LDN18.2的胃癌治療藥物。

目前，國內(nèi)藥企研發(fā)靶向CLDN18.2藥物的熱情高漲，針對CLDN18.2的ADC、雙抗及CAR-T細(xì)胞治療等處于積極研發(fā)中，化療聯(lián)合免疫聯(lián)合CLDN18.2單抗的臨床研究也在進(jìn)行中。在2022年ASCO大會上，科濟藥業(yè)發(fā)布了CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品CT041的研究成果：一項納入14例既往2線治療失敗的CLDN18.2陽性晚期胃癌的Ⅰb試驗，其中有8例（57.1%）在CT041首次輸注后的首次腫瘤評估即達(dá)到部分緩解，基于研究者評估客觀緩解率和疾病控制率分別為57.1%和78.6%。中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為5.6月和10.8月。目前國內(nèi)CT041對照研究者選擇的治療方案的Ⅱ期研究在進(jìn)行中。

1.4 其他靶點

胃癌新靶點的探索和新藥物的研發(fā)仍在不斷前行中。在FIGHT試驗研究[9]中，IHC檢測發(fā)現(xiàn)大約30%的HER2陰性胃和胃食管交界處腺癌患者會過度表達(dá)FGFR2b，而這些患者在mFOLFOX6化療中加入Bemarituzumab后，PFS、OS和ORR有了臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。中位PFS較安慰劑組延長2.1個月（9.5vs.7.4個月，HR=0.68,P=0.073），中位OS尚未達(dá)到，安慰劑組為12.9個月（HR=0.58,P=0.027）；ORR提高了13%（47%vs.33%,P=0.106）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IHC 2+/3+≥10%的患者中，具有更高的生存率（12個月的生存率70.2%vs.49.5%）。DKK1是Wnt/β-catenin信號通路的典型抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞中DKK1表達(dá)強，正常胃黏膜中表達(dá)較弱。DKK1高表達(dá)與胃癌晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴浸潤和血管侵犯相關(guān)。 Sirexatamab（DKN-01）是一種針對DKK1的靶向藥物，DisTinGuish研究發(fā)現(xiàn)替雷利珠單抗+DKN-01+XELOX一線治療晚期胃癌具有較高的有效率ORR為62%，而這一數(shù)據(jù)在DKK1高表達(dá)人群中為90%。此外，cMET、TROP-2、FAK等靶點在胃癌中的應(yīng)用價值也在積極探索。

2 胃癌的免疫治療進(jìn)展

近幾年胃癌最大的進(jìn)展當(dāng)屬免疫治療，ATTRACTION-02研究最早奠定了Nivolumab在三線及后線晚期胃癌患者中的地位。在化療聯(lián)合免疫一線治療晚期胃癌的研究中，雖然KEYNOTE-062[10]未證明化療聯(lián)合pembrolizumab的有效性，但之后的CHECKMATE 649[11]、ORIENT-16[12]、RATIONALE-305和默沙東卷土重來的KEYNOTE-859研究[13]均獲得了陽性結(jié)果，從這幾項研究中不難發(fā)現(xiàn)，中國患者似乎更能從化療聯(lián)合免疫治療中獲益，而且隨著PD-L1評分的提高，獲益越來越顯著。這幾項臨床研究也均進(jìn)行了患者PD-L1表達(dá)情況的評分。值得注意的是，信迪利單抗、納武利尤單抗所使用的是臨床最常見的綜合陽性評分（combined positive score, CPS）法作為評分標(biāo)準(zhǔn)，即測定患者每100個腫瘤細(xì)胞中PD-L1 染色的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的免疫數(shù)之和。而替雷利珠單抗則是選擇了腫瘤區(qū)域陽性評分（tumor area positivity score, TAP）作為評分標(biāo)準(zhǔn)，即通過視覺圖像（細(xì)胞面積法）評估PD-L1染色的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的面積占所有腫瘤面積（腫瘤細(xì)胞和相關(guān)基質(zhì)）的百分比，這種方法在臨床實踐中一時難以推廣。

上述研究均是PD-1單抗聯(lián)合化療，而在2023 ESMO上公布了首個PD-L1單抗在晚期胃癌一線治療的研究GEMSTONE-303[14]，在PD-L1≥5的人群中CAPOX聯(lián)合舒格利單抗，PFS和OS達(dá)到了雙終點的實現(xiàn)。OS 延長了3月（15.64月vs.12.65 月,HR=0.75,P=0.006），PFS延長了1.6月（7.62 月vs.6.08月,HR=0.66,P＜0.0001），ORR提升了16%（68.6%vs.52.7%），DOR提升了2.2月（6.87月vs.4.63月）。在PD-L1≥10%的人群中生存獲益會顯著，中位OS延長5.27月，中位PFS延長2.27月。GEMSTONE-303的成功給臨床帶來更多的選擇，也再次證明了PD-L1仍然是現(xiàn)階段無可替代的一個標(biāo)志物。

這些研究均表明胃癌免疫治療的療效與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)：PD-L1表達(dá)增高，臨床獲益趨勢越大，PD-L1低表達(dá)，臨床獲益小或不太清晰。發(fā)表于JCO上的一項研究[15]納入了三項研究（CM649、KN062及KN590），通過KMSubtraction將這些研究中未公開的亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行重組發(fā)現(xiàn)，PD-L1低表達(dá)患者中，免疫聯(lián)合化療未能提供更好的生存獲益。如何提高PD-L1低表達(dá)人群免疫治療療效，是臨床工作需要思考的問題，目前探索的方向包括聯(lián)合治療、調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境、免疫治療新靶點的研發(fā)等。卡度尼利單抗是全球首創(chuàng)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體免疫治療藥物，在前期Ⅰb/Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)卡度尼利單抗聯(lián)合XELOX化療方案一線治療晚期胃腺癌，其中PD-L1低表達(dá)的人群也有較好的獲益。2023年11月7日康方生物宣布Ⅲ期臨床試驗（AK104-302）的期中分析達(dá)到主要研究終點：晚期胃癌的一線卡度尼利單抗聯(lián)合化療顯著降低全人群的死亡風(fēng)險，在PD-L1 CPS＜5人群的OS同樣具有顯著療效，顯示卡度尼利單抗聯(lián)合化療在PD-L1低表達(dá)及陰性人群中的療效同樣優(yōu)異。后續(xù)等待進(jìn)一步研究結(jié)果數(shù)據(jù)的公布。

在眾多免疫治療療效預(yù)測的分子標(biāo)志物中，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability, MSI）的臨床價值在胃癌的各項臨床研究中表現(xiàn)穩(wěn)定。KEYNOTE-158研究[16]奠定了MSI-H這一分子標(biāo)志物在晚期實體瘤免疫治療中的臨床地位。 KEYNOTE-158全球數(shù)據(jù)（KEYNOTE-158 K隊列）顯示，胃或胃食管結(jié)合部癌患者占比達(dá)14.5%，ORR為31%，中位OS為11.0個月，中位PFS為3.2個月；而在中國患者中（KEYNOTE-158 L隊列），胃或胃食管結(jié)合部癌患者的ORR甚至高達(dá)63%。而國產(chǎn)藥物恩沃利單抗基于一項國內(nèi)Ⅱ期臨床研究KN035-CN006[17]的結(jié)果，被推薦用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）晚期胃癌患者的二線治療，該研究中晚期胃癌組患者ORR為55.6%，12個月OS率為77.4%。斯魯利單抗基于ASTRUM-010研究，獲批用于單藥治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后、不可切除、轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型實體瘤。

在晚期胃癌MSI-H/dMMR患者的一線治療中，雖然缺少類似腸癌的KEYNOTE-177研究，但在各項研究的MSI-H/dMMR亞組中免疫治療也顯示出顯著的療效。KEYNOTE-062研究亞組分析顯示PD-1單抗單藥或聯(lián)合化療一線治療MSI-H胃癌優(yōu)于化療，ORR分別為57.1%vs.64.7%vs.36.8%，24個月生存率分別為71%vs.65%vs.26%。Checkmate649研究亞組分析證實，PD-1單抗聯(lián)合化療或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單抗一線治療MSI-H胃癌，均優(yōu)于單純化療（中位OS分別為38.7vs.12.3、NRvs.10.0，ORR分別為55%vs.39%、70%vs.57%）?；谏鲜鲅芯縼喗M結(jié)果，目前對于MSI-H/dMMR晚期胃癌一線治療，CSCO指南沒有Ⅰ級推薦，Ⅱ級推薦帕博麗珠單抗單藥（2B類），Ⅲ級推薦：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（2B類）；納武利尤單抗聯(lián)合FOLFOX/XELOX（2B類）；帕博利珠單抗聯(lián)合PF方案（2B類）；其他免疫檢查點抑制劑（3類）。

免疫治療能否在進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期治療發(fā)揮作用，是下一個研究的熱點。2022 ASCO年會DANTE研究報告了在FLOT方案的基礎(chǔ)上加入PD-L1抗體阿替利珠單抗治療可能會帶來更好的病理緩解。但今年胃癌圍手術(shù)期的2個Ⅲ期研究：新輔助的KEYNOTE-585、術(shù)后輔助的ATTRACTION-05均宣告失敗。2023 ESMO會上，日本國立癌癥中心Kohei Shitara教授報告了KEYNOTE-585研究[18]的第三次中期分析（IA3）結(jié)果。研究中起初化療方案為XP（順鉑+卡培他濱）或PF（順鉑+5-Fu），后來基于FLOT4-AIO研究結(jié)果FLOT方案也被納入?；熉?lián)合pembrolizumab pCR率顯著提高，差值達(dá)10.9%（12.9%vs.2.0%,P＜0.00001），無事件生存期（event- free survival,EFS）延長但差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義（中位EFS 44.4月vs.25.3月；HR=0.81,P=0.0198）。IA3時的中位OS為60.7月vs.58.0月（HR=0.90），OS數(shù)據(jù)仍在隨訪中。另一項探索免疫治療在術(shù)后輔助中價值的ATTRACTION-5研究[19]在2023年ASCO大會上公布了最新結(jié)果：pStage Ⅲ胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者術(shù)后輔助治療在化療基礎(chǔ)上增加納武利尤單抗，并不能帶來無復(fù)發(fā)生存期（recurrence- free survival, RFS）的明顯提升。其中，納武利尤單抗+化療組和安慰劑+化療組的3年RFS率分別為68.4%和65.3%。但值得注意的是，在亞組分析中PD-L1≥1%的患者能夠在納武利尤單抗加入后得到顯著獲益，這意味著對于PD-L1表達(dá)陽性的患者，采用PD-1單抗治療仍具有重要價值。

盡管KEYNOTE-585和ATTRACTION-05的研究結(jié)果令人失望，但進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期免疫治療仍有大量研究在進(jìn)行中，如特瑞普利術(shù)后輔助的JS001-045-Ⅲ-GC研究納入PD-L1陽性、分期相對較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的患者，期待免疫治療在術(shù)后輔助治療的選擇性人群中看到獲益。2023 ESMO中還匯報了2項Ⅲ期免疫新輔助研究的中期結(jié)果：DRAGON-Ⅳ/Ahead-G208研究[20]結(jié)果顯示，ITT中，阿帕替尼250 mg+卡瑞利珠單抗200 mg+SOX方案新輔助治療后接受手術(shù)患者的術(shù)后病理完全緩解（pCR）率高達(dá)18.3%（而SOX方案化療組為5.0%）。MATTERHORN研究[21]結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT可觀察到有統(tǒng)計學(xué)意義的pCR的改善（19%vs.7%,P＜0.00001），同時其pCR以及接近完全病理緩解（pnCR）比例為27%，相較對照組（14%）提高近一倍。此外，HLX10-006-GCneo（斯魯利單抗聯(lián)合SOX方案）Ⅲ期隨機對照研究也非常值得期待。

基于胃癌圍術(shù)期免疫治療目前的研究結(jié)果，基本可以明確PD-1/PD-L1單抗在新輔助階段的介入能夠一定程度提升縮瘤效應(yīng)，相比單純化療進(jìn)一步促進(jìn)病理降期。但這種病理緩解的改善是否會最終轉(zhuǎn)化成生存獲益，可能結(jié)果并不如想象中理想，還有很多問題需要進(jìn)一步探討，如療效預(yù)測指標(biāo)、適宜人群的篩選、最佳配伍方案、治療周期以及治療模式等，而對傳統(tǒng)新輔助化療不能獲益的大Ⅲ型或BorrmannⅣ型胃癌患者，對免疫治療的優(yōu)勢人群MSI-H患者更需要去思考如何設(shè)計和開展臨床研究。而單純的術(shù)后輔助中增加PD-1單抗，可能由于腫瘤微環(huán)境的重大變化，基于PD-1/PD-L1相關(guān)通路的調(diào)控難以在其中發(fā)揮重要作用，未來研究會基于臨床分期及標(biāo)志物來選擇適宜人群，或方案設(shè)計上考慮聯(lián)合其他免疫靶點，期待更多臨床研究進(jìn)一步探索。

3 小結(jié)

胃癌作為一種異質(zhì)性明顯、惡性程度很高的腫瘤，預(yù)后差，生存時間短，目前晚期胃癌的靶向治療主要集中在抗HER2及針對VEGFR2的靶點上，圍繞CLDN18.2靶點的藥物研發(fā)成為兵家必爭之地。免疫治療在晚期胃癌一線及后線的地位已經(jīng)確定，進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期臨床研究在如火如荼的進(jìn)行中，并看到了希望的曙光。全面深入研究腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的相互作用機制，為免疫治療與化療藥物、靶向藥物的聯(lián)用提供理論基礎(chǔ)，在臨床實踐中探索和解答靶向治療、免疫治療的相關(guān)問題，必將給我們帶來胃癌治療的重大變革。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。