孫穎，李志明，康寧，王文雯，王愛麗，李仝

0 引言

骨轉(zhuǎn)移疼痛是惡性腫瘤患者常見的疼痛類型之一，臨床發(fā)生率較高，有研究統(tǒng)計在晚期癌癥患者中，有60%～84%的患者經(jīng)歷了不同程度的骨轉(zhuǎn)移疼痛[1]。骨轉(zhuǎn)移疼痛對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響，使患者日常生活能力下降，還威脅患者的生命安全。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌術(shù)后患者中有15.8%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2]。由此可見，骨轉(zhuǎn)移在乳腺癌患者中發(fā)生率較高，即使患者已經(jīng)手術(shù)切除腫瘤組織亦不能避免骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。目前，臨床用于治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物主要為雙磷酸鹽類藥物，其中唑來膦酸為常用藥，可殺傷癌細胞，阻止癌細胞的分化與成熟，同時預防骨骼相關(guān)事件發(fā)生，減少破骨細胞對骨小梁的溶解，從而對抗骨轉(zhuǎn)移疼痛[3]。但唑來膦酸的長期應用可引起發(fā)燒、流感樣癥狀、低鈣血癥、腎損傷、頜骨壞死、股骨骨折等嚴重不良反應，因此臨床應用存在一定限制[4]。乳腺癌于中醫(yī)學領域中屬“乳巖”范疇中，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移之臨床癥候與“骨痹”、“骨痛”、“骨瘤”、“骨疽”相類[5]，其病位在骨，與腎、脾胃相關(guān)，骨髓不得精血濡養(yǎng)，脈絡不暢，癌瘤未去，故而疼痛[6]。既往研究[7]也提出中藥干預可減輕骨轉(zhuǎn)移疼痛并影響骨橋蛋白表達。本研究認為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛也可總結(jié)為“不榮則痛，不通則痛”，其與脾胃虛弱、腎氣不足、氣血虧虛、脈行不暢相關(guān)。故治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛應健脾益氣，養(yǎng)血止痛，先以健脾固先天之本，先天之本調(diào)和諸臟腑，再以益氣養(yǎng)血之法，使骨髓得以榮養(yǎng)，骨絡得以通暢，最終獲得鎮(zhèn)痛之功。本研究自擬健脾益氣養(yǎng)血止痛方治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛，效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院2019年1月—2023年5月收治的80例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者為研究對象，按照數(shù)字表法隨機分為觀察組與對照組兩組，每組40例。樣本量計算：本研究以疼痛評分和視覺模擬評分法（visual analogue scale,VAS）疼痛得分為主要觀察指標，采取平行對照研究設計，分為唑來膦酸治療組與唑來膦酸聯(lián)合自擬健脾益氣養(yǎng)血止痛方口服組，查閱類似設計的文獻結(jié)果可知，來唑膦酸治療下VAS平均分μ1=5.25分，聯(lián)合治療下平均得分μ2=3.18分，標準差為s=2分，考慮10%的脫落率，設計本研究的Ⅰ類錯誤概率α=0.05，把握度（1-β）=80%。使用公式N1=N2=2（Zα/2+Zβ）2×σ2/（μ1-μ2）2，其中μ1=5.25、μ2=3.18、α=0.05、β=0.2，查表可知Zα/2=1.96，Zβ=0.84，σ=2，帶入公式但考慮隨機對照研究樣本量最少為30例，失訪率10%，應33例。綜合考慮實際狀況，納入40例。

診斷標準：（1）乳腺癌診斷：參照《乳腺癌診治指南與規(guī)范》[8]中所述的診斷標準實施診斷；（2）骨轉(zhuǎn)移診斷[9]：經(jīng)影像學檢查明確發(fā)現(xiàn)存在骨轉(zhuǎn)移病灶，以疼痛為主要臨床表現(xiàn)。

納入標準：（1）符合乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷標準[8]；（2）患者預計生存期≥4個月；（3）患者卡式功能狀況（Karnofsky performance scale, KPS）評分≥70分；（4）患者自愿參與研究。排除標準：（1）患者既往存在或目前存在原發(fā)性骨代謝疾病；（2）患者存在血液系統(tǒng)方面基礎病；（3）患者近期（1個月內(nèi)）有鈣劑、骨代謝相關(guān)藥物、激素類藥物的治療史；（4）患者伴隨有其他部位的惡性腫瘤；（5）患者對研究用藥存在嚴重不良反應。脫落標準：患者在研究期間突發(fā)死亡、主動退出、移民等情況。

對照組患者年齡41～60歲，平均年齡（52.16±7.31）歲；乳腺癌病灶側(cè)：左側(cè)22例，右側(cè)18例；病理學分型：浸潤性導管癌37例，其他3例；轉(zhuǎn)移部位：脊柱轉(zhuǎn)移25例，胸骨轉(zhuǎn)移10例，骨盆轉(zhuǎn)移2例，其他部位3例。觀察組患者年齡41～62歲，平均年齡（52.09±7.53）歲；乳腺癌病灶側(cè)：左側(cè)24例，右側(cè)16例；病理學分型：浸潤性導管癌35例，其他5例；轉(zhuǎn)移部位：脊柱轉(zhuǎn)移24例，胸骨轉(zhuǎn)移9例，骨盆轉(zhuǎn)移3例，其他部位4例。兩組患者臨床基線資料差異均衡（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采取常規(guī)乳腺癌抗腫瘤治療。

對照組使用唑來膦酸治療：注射用唑來膦酸濃溶液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20041346，5 ml：4毫克/支）4 mg+100 ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，時間＞15 min，用藥前進行水化。每4周治療1次為一周期，連續(xù)用藥4周期。

觀察組以對照組為基礎應用自擬健脾益氣養(yǎng)血止痛方口服治療：黨參20 g、白術(shù)15 g、黃芪20 g、茯苓15 g、熟地黃20 g、杜仲20 g、柴胡15 g、當歸15 g、莪術(shù)10 g、三七10 g、白芍10 g、威靈仙10 g、全蝎5 g、地龍5 g、羌活15 g、郁金15 g、酸棗仁15 g、遠志10 g、甘草6 g。每日1劑，由北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院藥房統(tǒng)一煎煮，取藥汁400 ml，分為2袋，每日早晚溫服1袋。連續(xù)用藥2周為1療程，每月1個療程，間歇2周，連續(xù)用藥4個療程，每月依據(jù)情況以上述處方為依據(jù)調(diào)整藥物組成。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛癥狀 使用VAS評分對患者進行疼痛評價，該評分法分值范圍0～10分，0分表示無痛，1～3分表示輕度疼痛，4～6分表示中度持續(xù)性疼痛，影響患者正常生活與睡眠，需要給予鎮(zhèn)痛藥物管理；7～10分表示重度持續(xù)性疼痛，嚴重影響生活與睡眠，需要鎮(zhèn)痛藥物管理。得分越高則疼痛程度越重。分別于治療前、治療后1個月、2個月、4個月進行評價。

1.3.2 鎮(zhèn)痛效果 參照文獻[10]內(nèi)容進行效果評定，使用VAS評分制定療效標準。完全緩解：患者自感無明顯疼痛；部分緩解：VAS評分下降幅＞50%；輕度緩解：VAS評分下降幅在30～50%；未緩解：VAS評分治療前后無明顯變化，甚至評分增高。有效率=完全緩解率+部分緩解率+輕度緩解率。

1.3.3 體力情況 治療前及治療4個月后使用KPS評分[11]對患者的體力情況進行評價，分值范圍0～100分，一般要求＞70分，得分越高則體力功能狀況越好。

1.3.4 實驗室指標 分別于治療前及治療4個月后，采集患者靜脈血3 ml，通過酶聯(lián)免疫吸附法進行如下指標的測定：腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）。

1.3.5 睡眠質(zhì)量 使用匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（Pittsburgh sleep quality scale, PSQI）[12]對兩組患者的睡眠質(zhì)量評分，該量表包括19個自評項目與5個他評項目，得分范圍0～21分，得分越高則表示被測者的睡眠質(zhì)量水平越差。

1.3.6 生活質(zhì)量 治療前后使用簡明疼痛調(diào)查表（brief pain inventory, BPI）[13]評分進行評價，該量表包括一般活動、情緒、行走、工作、社交、娛樂等方面，單項總分10分，得分越高則患者生活質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料采用（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間節(jié)點疼痛評分差異對比

治療前兩組患者疼痛評分無明顯差異（P＞0.05），治療后1、2、4個月時兩組患者疼痛評分均下降，且觀察組低于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間節(jié)點疼痛評分差異對比 (±s, 分)Table 1 Comparison of pain scores between the two groups at different time (±s, scores)

表1 兩組患者不同時間節(jié)點疼痛評分差異對比 (±s, 分)Table 1 Comparison of pain scores between the two groups at different time (±s, scores)

Groups n Before treatmentTreatment forone month Treatment for two months Treatment for four months Observation group 40 7.86±1.24 6.14±1.19 5.09±1.06 4.29±1.17 Control group 40 7.82±1.26 6.81±1.20 5.78±1.13 5.01±1.22 t 0.143 2.507 2.817 2.694 P 0.887 0.014 0.006 0.009

2.2 兩組患者鎮(zhèn)痛效果差異對比

觀察組患者疼痛總緩解率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者鎮(zhèn)痛效果差異對比 (n(%))Table 2 Comparison of analgesic effects between two groups of patients (n(%))

2.3 兩組患者治療前后體力狀況差異對比

治療前兩組患者體力狀況評分（75.45±2.14vs.75.64±2.31）無明顯差異（t=0.382,P=0.704），治療后兩組評分均提高，觀察組（89.59±2.67）高于對照組（83.67±2.54）（t=10.160,P＜0.001）。

2.4 兩組患者治療前后實驗室指標差異對比

治療前兩組患者的CRP、IL-6、TNF-α指標水平無明顯差異（P＞0.05），干預后三項指標水平均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后實驗室指標差異對比 (±s)Table 3 Comparison of differences in laboratory indicators between two groups of patients before and after treatment (±s)

表3 兩組患者治療前后實驗室指標差異對比 (±s)Table 3 Comparison of differences in laboratory indicators between two groups of patients before and after treatment (±s)

Groups n CRP (mg/L) IL-6 (mg/L) TNF-α (ng/L)Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Observation group 40 85.59±14.26 49.87±8.34 116.59±13.24 76.59±9.17 117.26±12.34 53.69±6.74 Control group 40 86.39±14.46 58.97±8.17 115.86±13.31 89.54±8.98 116.84±12.47 65.83±6.79 t 0.249 4.930 0.246 6.406 0.151 8.025 P 0.804 ＜0.001 0.806 ＜0.001 0.880 ＜0.001

2.5 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量差異對比

治療前兩組患者睡眠質(zhì)量評分無明顯差異（17.59±1.67vs.17.37±1.74,t=0.577,P=0.566），治療后兩組評分均下降，觀察組（11.29±1.57）低于對照組（13.69±1.63）（t=6.707,P＜0.001）。

2.6 兩組患者治療前后生活質(zhì)量差異對比

治療前兩組患者生活質(zhì)量評分無明顯差異（P＞0.05），治療后兩組評分均提高，觀察組高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量差異對比 (±s, 分)Table 4 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment (±s, scores)

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量差異對比 (±s, 分)Table 4 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment (±s, scores)

Groups Time General activity Emotion Walking Normal work Social Entertainment Observation group 7.98±0.79 6.75±0.67 5.09±0.75 5.12±0.67 5.07±0.68 4.97±0.58 Control group 7.92±0.82 6.79±0.71 5.12±0.71 5.19±0.69 5.12±0.71 5.01±0.63 t 0.167 0.259 0.184 0.460 0.322 0.295 P 0.868 0.796 0.855 0.647 0.749 0.769 Observation group Before treatment 5.34±0.57 3.69±0.71 3.09±0.61 3.11±0.49 3.19±0.52 2.67±0.49 Control group 6.29±0.54 4.55±0.69 4.03±0.63 3.94±0.52 3.96±0.55 3.53±0.47 t 7.652 5.494 6.779 7.347 6.434 8.011 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 After treatment

3 討論

乳腺癌于中醫(yī)學領域中屬“乳巖”范疇中，《丹溪心法》中提出，乳巖乃憂慮憤懣等情志所傷，日久而傷肝，肝又傷脾，肝脾氣郁，沖任不調(diào)，臟腑功能紊亂，氣機阻滯，血運不得順行，津液不得暢走，形成血瘀痰凝之象，結(jié)于乳絡，形成癌毒，終發(fā)乳巖。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床癥狀與中醫(yī)學之“骨痹”、“骨痛”、“骨瘤”、“骨疽”相似，傳統(tǒng)醫(yī)學認為腎主骨生髓，腎精充盈則骨壯髓豐，腎精不足則骨易折損得病。乳巖患者肝郁脾虛，脾胃乃后天之根本，主升清降濁，化五谷之精微，再以精微物質(zhì)榮養(yǎng)周身臟腑，脾胃功能損傷則水谷精微化生無源，腎亦不得精養(yǎng)，精虧則骨枯，至不榮而痛。乳巖本痰毒蘊結(jié)，癌毒尚未祛除，癌毒流竄，腐蝕骨絡，粘膩膠著，阻礙氣血，致使氣血運行不暢，邪氣又趁機襲骨，形成不通則痛、因此本研究以為，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者以脾胃損傷為本，兼見肝腎不足，血瘀阻滯，外邪侵襲，治療應以健脾和胃為基本治法，兼以益氣開郁，補益肝腎，活血化瘀，通絡止痛。

疼痛是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的主要臨床癥狀，疼痛對于患者的正常生活、工作、社交等均造成嚴重不良影響。如何改善乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛癥狀始終為腫瘤臨床治療工作中的重點內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疼痛評分較對照組低，疼痛緩解有效率高于對照組（P＜0.05），提示健脾益氣養(yǎng)血止痛方聯(lián)合唑來膦酸與因卡膦酸二鈉治療方案具有滿意的鎮(zhèn)痛效果。雙膦酸鹽為目前臨床中對抗惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的常用藥，可抑制破骨細胞活化而緩解骨轉(zhuǎn)移帶來的臨床癥狀[14]。唑來膦酸為三代雙磷酸鹽類藥物，因此具有可靠的骨轉(zhuǎn)移疼痛治療效果，對照組患者的疼痛評分較前明顯改善，疼痛緩解率為77.50%，提示唑來膦酸聯(lián)合用藥能夠改善乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者疼痛癥狀。既往研究[15]也提出上述藥物能夠明顯減輕癌性骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛癥狀，提高鎮(zhèn)痛有效率，與本研究結(jié)果一致。

女子以肝為先天，肝、胃二經(jīng)均屬乳房，乳腺癌患者多見肝氣郁結(jié)癥候。而惡性腫瘤患者經(jīng)化療、放療損傷脾胃，加之肝氣橫逆脾臟，往往出現(xiàn)脾胃功能損傷。骨與腎關(guān)系密切，腎不足則骨亦不足。然雖女子以肝為本，但脾胃乃人體后天之本，脾胃不足則水谷精微物質(zhì)與氣血生化均不得，不論肝、腎均不得濡養(yǎng)，故乳腺癌骨轉(zhuǎn)移者需顧護脾、胃、肝、腎，兼以調(diào)理氣血沖任。故本研究用健脾益氣養(yǎng)血止痛方治之，方中黨參補脾、生津、養(yǎng)血，白術(shù)補氣健脾，黃芪健脾補中，茯苓健脾滲濕，上述四藥共為君藥，可健脾益氣；熟地黃補血滋陰、益精填髓，杜仲補肝腎、強筋骨，柴胡疏肝解郁，三者共為臣藥，可補益肝腎，強筋壯骨；當歸補血、活血、止痛，莪術(shù)行氣破血、消積止痛，三七化瘀止血、活血定痛，白芍養(yǎng)血、柔肝、止痛，威靈仙與羌活祛濕通絡止痛，上述藥物共為佐助之藥，可養(yǎng)血活血，行氣通絡，消瘀止痛；再加以全蝎、地龍之蟲類藥，促進癌毒消散；加以郁金、酸棗仁、遠志之寧心安神制品，助其睡眠。全方健脾益氣，補益肝腎，養(yǎng)血活血，通絡止痛，寧心安神，正可使乳腺癌患者臟腑調(diào)和，氣血得行，疼痛減輕，故患者疼痛評分下降，鎮(zhèn)痛效果提升。李佩文教授[16]提出風藥可引經(jīng)直達病所，指出在祛濕化痰，行氣活血的基礎上，應用風藥增其療效，以達“開玄府”之功，從而治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。本研究深以風藥之重，使用郁金、威靈仙以增益其效。章永紅教授[17]在其研究中提出對于乳腺癌的治療應當補益脾胃之氣，食用黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪之品；且在抗癌毒中，其認為毒不去則危難除，毒癌具有猛烈、流竄、頑固、隱匿、損正的特性，一般藥物難以祛除，唯以蟲類藥以毒攻毒可取之，因此使用全蝎、地龍之蟲類藥。但為避蟲類藥毒性峻烈之弊，配伍了大量補益藥，如黃芪、當歸等。

脾胃乃后天之本，氣血生化之源，脾胃功能衰弱則氣血生化無源，臟腑、骨骼、筋肉均不得濡養(yǎng)，患者往往自感疲乏、精神不濟，對事物失去興趣，西醫(yī)謂之癌因性疲乏。本研究以健脾益氣養(yǎng)血止痛方治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，予以健脾益氣養(yǎng)血之品，增益脾胃功能，充盈人體氣血，故可改善患者疲乏癥狀。研究結(jié)果顯示，觀察組患者的體力狀況評分較對照組高（P＜0.05），提示中藥的介入能夠提高患者的體力狀況，緩解疲乏癥狀。既往研究[18]中以健脾生血顆粒治療癌因性疲乏與本研究之治療原則相近，也獲得滿意治療效果，患者的疲乏癥狀明顯改善，可佐證本方的可行性與有效性。而隨著患者疼痛癥狀與體力狀況的改善，患者一般活動、情緒、行走、工作、社交、娛樂等方面情況也得到改善，患者的生活質(zhì)量評分明顯提高。

CRP、IL-6、TNF-α為臨床中常用的炎性反應應激指標，既往研究中發(fā)現(xiàn)其與骨感染與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)[19]，另有研究發(fā)現(xiàn)上述炎癥因子與大骨節(jié)病患者的疼痛程度相關(guān)[20]。因此本研究將CRP、IL-6、TNF-α三項炎癥因子指標作為評價骨轉(zhuǎn)移疼痛的實驗室指標，以更為客觀的判斷本次研究的實施效果。結(jié)果顯示，觀察組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，提示中藥的介入能夠改善患者的疼痛相關(guān)實驗室指標表達水平。藥理學研究[21-27]發(fā)現(xiàn)，黃芪、柴胡、莪術(shù)、白芍、威靈仙、全蝎、郁金等中藥具有抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛效果，考慮CRP、IL-6、TNF-α水平的下降與中藥有效成分發(fā)揮的抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤作用相關(guān)，但尚需繼續(xù)研究以明確其機制。

綜上所述，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者以脾益氣養(yǎng)血止痛方口服治療效果顯著，可明顯改善疼痛癥狀，并改善患者睡眠質(zhì)量與生活質(zhì)量，降低CRP、IL-6、TNF-α水平。但本研究尚存在一定局限性，觀察了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者普遍存在焦慮、抑郁情況，且與疼痛癥狀相關(guān)，但本研究未關(guān)注到患者的心理狀況改善問題，為本研究的局限性，未來將進一步擴大研究，增加樣本量，擴展觀察指標，以獲得更全面的研究結(jié)論。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。