底 星，陳 剛

1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000；2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154000

炎癥性腸病是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病兩種疾病。炎癥性腸病的病因與遺傳、免疫因素及腸道微生態(tài)都有很大的關(guān)系，臨床上主要以腹部疼痛、腹瀉、發(fā)燒為主要癥狀，但要根據(jù)臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和病理檢查來確診，對于輕度、中度的炎性腸病可以采用5-氨基水楊酸類和激素進(jìn)行治療。miRNA 是一種內(nèi)源性的單鏈RNA，它包括20～25 個(gè)核苷酸，并調(diào)控腸道基因的表達(dá)，參與腸道細(xì)胞的增殖、生長、代謝、凋亡，從而保持腸道的屏障功能，并保持組織穩(wěn)定。miRNA 在炎癥性腸病的發(fā)病和發(fā)展中均發(fā)揮著重要的作用。因此，本研究將對miRNA與炎癥性腸道疾病的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 miRNA的異常表達(dá)與炎癥性腸病發(fā)病密切相關(guān)

1.1 miRNA表達(dá)可影響腸道免疫

炎癥性腸病被認(rèn)為是一種慢性炎性疾病，在健康人的腸粘膜中免疫處于穩(wěn)定狀態(tài)，可以促進(jìn)體內(nèi)炎癥因子和抗炎因子平衡。機(jī)體的免疫細(xì)胞是由T細(xì)胞和B細(xì)胞構(gòu)成的，以保持機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡。miRNA 通過調(diào)控各種免疫細(xì)胞的活動和功能以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，例如：很多miRNA通過調(diào)節(jié)多種先天免疫細(xì)胞，從而參與炎癥性腸病患者的病情發(fā)展。有實(shí)驗(yàn)表明，miR-223 能影響UC 患者免疫因子的表達(dá)，低表達(dá)顯示能有效減輕患者癥狀，減少免疫因子分泌，降低腸道炎癥［1］。在UC 中，微小RNA-219-5p 表達(dá)減少，它可能通過調(diào)節(jié)Treg/Th17 細(xì)胞的平衡從而參與炎癥反應(yīng)和導(dǎo)致腸道損傷［2］。miR-212/132 對小鼠腸道上皮細(xì)胞具有調(diào)節(jié)多種T 淋巴細(xì)胞的作用，比如能誘發(fā)T 淋巴細(xì)胞生成因子IL-10 及CD4+的調(diào)控作用［3］。有研究表明，miRNA 還可以通過影響免疫靶向信號傳導(dǎo)途徑、調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞增殖分化及改善腸道炎性狀態(tài)，來參與影響機(jī)體的免疫細(xì)胞、免疫反應(yīng)及病原微生物的防御［4］。由此可知，miRNA 在腸炎患者的腸道免疫中扮演著非常重要的角色。

1.2 miRNA與腸道上皮屏障失調(diào)

炎癥性腸病的特征是腸道屏障損害導(dǎo)致結(jié)腸中高水平炎癥。腸道的物理屏障是由大量的腸道上皮細(xì)胞組成的，維持著腸道中的細(xì)菌平衡，從而維持腸道健康。腸道上皮屏障失調(diào)，是指腸道上皮細(xì)胞功能失調(diào)。這可能是因?yàn)榧?xì)菌和毒素從消化道進(jìn)入血液，在腸黏膜上堆積而形成的。這些物質(zhì)被認(rèn)為與炎癥有關(guān)，但還沒有確切的證據(jù)。在過去20年中，我們發(fā)現(xiàn)了腸道屏障失調(diào)有很多種可能，但有一個(gè)共同點(diǎn)：腸道和血液中有害物質(zhì)水平升高，它可能與免疫系統(tǒng)、炎癥和感染有關(guān)。其中較為可靠的一種說法是，腸上皮細(xì)胞紊亂會破壞腸道的屏障功能，從而使細(xì)胞的通透性增強(qiáng)進(jìn)而提高抗原的暴露風(fēng)險(xiǎn)。由于胃腸長期受到不良的刺激，腸道上皮屏障失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致腸道和全身出現(xiàn)急性炎癥，從而導(dǎo)致慢性炎癥［5］。有研究表明，miR-223 和miR-301a 可 以 調(diào) 節(jié) 腸 上 皮 屏 障 功 能［6］；miR-200b可維持患者腸上皮完整性［7］；miR-655 可通過靶向調(diào)節(jié)E盒結(jié)合鋅指蛋白1 等因子抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來保持上皮的完整性［8］；過表達(dá)miR-190 能顯著減少脂多糖誘導(dǎo)的結(jié)腸上皮細(xì)胞炎癥因子的分泌和細(xì)胞凋亡［9］。但有研究［10］發(fā)現(xiàn)，miR-24 過表達(dá)顯著破壞腸道屏障功能。因此，從上述眾多實(shí)驗(yàn)中可以看出許多特異性miRNA可以調(diào)節(jié)腸上皮屏障。隨著技術(shù)進(jìn)步，我們會對miRNA有了更進(jìn)一步的認(rèn)識，其在腸上皮屏障失調(diào)中起到的機(jī)制也會有更進(jìn)一步的闡明?？梢园l(fā)現(xiàn)并利用特異性miRNA保護(hù)腸道上皮屏障達(dá)到治療炎癥性腸病的目的。

1.3 miRNA與腸道菌群的關(guān)系

腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致炎癥性腸病的原因之一，菌群數(shù)量改變或比例失調(diào)可以促進(jìn)腸道的炎癥反應(yīng)。一般情況下，真桿菌與白細(xì)胞數(shù)等呈負(fù)相關(guān)，炎癥程度越高則酵母菌數(shù)目和腸球菌屬數(shù)目越高。因此，不同的類型的菌群失調(diào)與炎癥的嚴(yán)重程度有著密切的關(guān)系，菌群失調(diào)也可導(dǎo)致腸道黏膜功能障礙和腸道免疫功能紊亂，原因是腸道上皮細(xì)胞無法感應(yīng)正常菌群并給出錯(cuò)誤反應(yīng)從而造成腸道內(nèi)免疫應(yīng)答功能紊亂。miRNA 已成為鑒別UC 患者的潛在生物標(biāo)志物，隨著UC 患者機(jī)體內(nèi)miRNA 表達(dá)量改變，腸道菌群也在發(fā)生著復(fù)雜變化［11］。有關(guān)miR-377、miR-31 表達(dá)量與腸道菌群數(shù)量相關(guān)性的研究顯示，隨著miR-377、miR-31 表達(dá)水平的升高， SB、BL、LC、EC、BD、PS、SC 的數(shù)量顯著升高，而ES 的數(shù)量顯著降低［12］，王玥梅等［13］發(fā)現(xiàn)，miRNA 與腸道微生物有一定的相關(guān)性，在炎性腸病患者的排泄物中，大腸桿菌數(shù)量顯著下降，而絲狀細(xì)菌的數(shù)目顯著增加，之后發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者體內(nèi)miR-1226 和miR-515-5p 的表達(dá)可抑制大腸桿菌的生長和促進(jìn)絲狀細(xì)菌的生長。侯曉芹等［14］研究表明，miR-24 與胃腸道微生物腸桿菌和腸球菌數(shù)量都有一定關(guān)系并且呈正相關(guān)，然而與雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，提示miR-24 與潰瘍病患者的腸道微生態(tài)關(guān)系密切。目前，已有大量的臨床研究證明應(yīng)用益生菌改善患者腸道菌群環(huán)境，對UC 患者的治療有較好的療效，那么今后我們是否可以通過調(diào)節(jié)特定的miRNA的表達(dá)水平，從而改變腸道的微生態(tài)來增加有益菌群的生長，這也為治療炎癥性腸病提供新的方法。

2 特異性miRNA可用于鑒別UC和克羅恩病

克羅恩病和UC 是兩種常見的腸道疾病，病因不明，臨床表現(xiàn)類似?？肆_恩病可累及腸道全部黏膜組織，導(dǎo)致腸壁增厚、狹窄甚至形成潰瘍；而UC 則多見于小腸，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的膿血便、里急后重、腹痛及腹瀉等。由于兩種疾病都有可能并發(fā)胃腸道和呼吸道病變，且有一定的致殘率及復(fù)發(fā)率，因此，二者具有較高的診療難度，給患者帶來了很大的困擾。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高和生活方式變化帶來的飲食結(jié)構(gòu)變化、環(huán)境污染惡化等因素，克羅恩病在我國患病率逐年增高，患者人數(shù)逐年增多。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥在克羅恩病及UC 發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用。克羅恩病和UC 由病理生理學(xué)上不同的免疫反應(yīng)失調(diào)引起，不同的免疫細(xì)胞介質(zhì)和循環(huán)細(xì)胞因子表達(dá)譜的優(yōu)勢證明了這一點(diǎn)。臨床上UC 與克羅恩病鑒別需要特異的臨床表現(xiàn)，內(nèi)鏡及病理檢查。因?yàn)槿狈μ禺愋詫?shí)驗(yàn)室檢查，所以急需研究是否有特異性miRNA來鑒別UC 與克羅恩病，已有研究表明，唾液、血樣中miRNA的檢測，對炎性腸道疾病的診斷和鑒別具有重要意義。已發(fā) 現(xiàn) 一 組miRNA （miR-19a，miR-21，miR-31，miR-101，miR-146a和miR-375）可用作識別和區(qū)分UC和克羅恩病的生物標(biāo)記［15］。還有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，兩種miRNA（miR-598，miR-642）在克羅恩病和UC 患者間始終存在差異［16］。因此，隨著技術(shù)的進(jìn)步，相信不久的將來可以在臨床上應(yīng)用一組特異性的miRNA 來輔助鑒別炎癥性腸病。

3 miRNA與UC嚴(yán)重程度與預(yù)后關(guān)系

UC 嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為腸穿孔、穿孔、腸壞死出血、膿毒性休克等，甚至危及生命。因此，對此病的治療必須及時(shí)、徹底。臨床上，UC 患者常表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，每日排便10次以上或腹瀉與便秘交替出現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可伴有體溫升高。UC 預(yù)后好，但不能完全治愈，治療中會有反復(fù)發(fā)作的情況。UC 主要是由于遺傳、環(huán)境等因素影響導(dǎo)致結(jié)腸粘膜下層的慢性非特異性炎癥。目前，UC 的診斷和預(yù)測方式主要包括臨床評價(jià)、糞便、血清學(xué)標(biāo)志物和內(nèi)窺鏡檢查，然而尚不能滿足臨床診斷的需要。所以，有必要探討miRNA 與UC 的嚴(yán)重性和預(yù)后的相關(guān)性。有研究顯示，miR-200b 和miR-24 的表達(dá)水平與患者年齡、性別、病變范圍無關(guān)，但是可反映UC 患者疾病的嚴(yán)重程度［17］，miR-551b可能與UC患者的預(yù)后存在聯(lián)系［18］，患者結(jié)腸組織中miR-664a-3p 表達(dá)水平增高，并且與UC 疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［19］，miRNA 不僅可用于UC 的檢測，而且還能為臨床上監(jiān)測病情變化和評估預(yù)后提供新方法。

4 miRNA與UC相關(guān)腫瘤的關(guān)系

病程漫長和病變范圍廣泛的結(jié)腸炎患者，其癌變的機(jī)率更高。在這些患者當(dāng)中，超過20年的患者有顯著得結(jié)腸癌危險(xiǎn)。結(jié)腸癌是發(fā)生在結(jié)腸黏膜的惡性腫瘤。隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈上升趨勢，每年新發(fā)病例約占全部結(jié)腸癌的70%以上。在所有的惡性腫瘤中，大腸癌是最常見、發(fā)病率最高且增長速度最快的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例數(shù)約占全部惡性腫瘤發(fā)病的20%。結(jié)直腸癌早期沒有任何癥狀或僅有大便異?，F(xiàn)象，一旦發(fā)現(xiàn)時(shí)一般都是中晚期。早期發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌是可以得到很好治療效果的，因此，急需尋找特異性的標(biāo)志物來早期發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌。miRNA 在UC 的發(fā)生機(jī)理中起著重要的作用，但是，miRNA 能否調(diào)控UC 相關(guān)腫瘤的發(fā)生機(jī)理，目前尚無定論。在病理學(xué)上，UC 相關(guān)腫瘤表現(xiàn)出廣泛的嚴(yán)重程度，包括低度異型增生，高級別異型增生和浸潤性癌，有相關(guān)研究表明，miR-31 在UC 相關(guān)腫瘤中上調(diào)，它可能通過下調(diào)SATB2 促進(jìn)腫瘤發(fā)生［20］，相反miR-193a-3p 在UC 相關(guān)腫瘤中下調(diào)，其缺失通過上調(diào)IL17RD促進(jìn)癌變［21］。從上述實(shí)驗(yàn)可以看出特異性miRNA 與UC 相關(guān)腫瘤有著密不可分的聯(lián)系，UC 相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)與該疾病的持續(xù)時(shí)間直接相關(guān)，因此，早期發(fā)現(xiàn)患者是否有癌變的風(fēng)險(xiǎn)就顯得十分重要，隨著技術(shù)的進(jìn)步相信可以通過發(fā)現(xiàn)特異性miRNA來預(yù)測UC癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語

綜上所述，炎癥性腸病是多種因素所導(dǎo)致的疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前缺乏特異性實(shí)驗(yàn)檢查，在治療方面5-氨基水楊酸類可以取得較好療效，但缺乏長期穩(wěn)定的治療藥物。miRNA 在炎癥性腸病中的具體作用還不是十分明確，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)，但是隨著技術(shù)水平的提升，越來越多的研究報(bào)道表明，炎癥性腸病患者血清或腸道組織中存在特異性miRNA 表達(dá)譜，與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，此外特異性miRNA 與UC 相關(guān)腫瘤有著密切的關(guān)系。在miRNA與治療藥物關(guān)系方面上，此前已有研究表明，白藜蘆醇能通過下調(diào)Wnt 信號途徑對DSS 誘發(fā)的結(jié)腸炎產(chǎn)生抑制作用。Wnt 信號的下調(diào)可能與miRNA-31有關(guān)，但隨后1 年有學(xué)者證實(shí)，白藜蘆醇介導(dǎo)的結(jié)腸炎衰減可能通過誘導(dǎo)Tregs被miR-31調(diào)節(jié)，miR-31可以作為人類結(jié)腸炎的治療靶點(diǎn)［22-24］。

總而言之，白藜蘆醇在治療UC 過程中與miR-31 的關(guān)系密不可分，從而達(dá)到治療UC 的效果。隨著對miRNA 與炎癥性腸病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的深入研究，來利用miRNA來診治并區(qū)分炎癥性腸病及判斷其嚴(yán)重程度，還可以為預(yù)后提供新的思路。