劉海寧 董現(xiàn)玲 劉海虹 劉艷麗 李現(xiàn)文

摘 ?要 ?阿爾茨海默病具有極高的發(fā)病率和致死率。遺忘型輕度認知障礙（Amnestic Mild Cognitive Impairment， aMCI）作為臨床前驅(qū)期， 探究其形成和發(fā)展機制有助于預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生?，F(xiàn)有研究顯示， 多個執(zhí)行域缺陷與aMCI記憶衰退密切相關(guān)， 但尚未回答何種執(zhí)行域是關(guān)鍵致病因子、關(guān)鍵干預(yù)治療靶標等科學問題。為突破以往研究將執(zhí)行功能視作整體抑或割裂元素的局限性， 本研究擬從執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)全貌著眼， 在提出aMCI執(zhí)行功能與記憶損害關(guān)系假說的基礎(chǔ)上， 利用腦電技術(shù)系統(tǒng)考察aMCI抑制、刷新和轉(zhuǎn)換三種執(zhí)行功能子成分的時域、時頻和動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)特征; 并結(jié)合三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)篩選、識別執(zhí)行功能缺陷的特異性神經(jīng)靶標， 探索將抑制域相關(guān)神經(jīng)標記物加入aMCI早期識別的可能性; 最后， 通過縱向因果設(shè)計分析不同靶向數(shù)字干預(yù)對aMCI患者的訓練效果及神經(jīng)基礎(chǔ)， 以揭示抑制域相關(guān)額頂控制網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)中的重要作用。本研究有望從計算認知神經(jīng)視角闡明抑制是aMCI執(zhí)行功能缺損和干預(yù)的認知新靶點， 進而為aMCI早期識別和制定精準化診療方案提供循證依據(jù)。

關(guān)鍵詞 ?執(zhí)行功能， 遺忘型輕度認知障礙， 認知神經(jīng)機制， 數(shù)字干預(yù)， 深度學習

分類號 ?B845

1 ?研究意義

自德國醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年報道全球首例阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）距今100余年的今天， 全球罹患癡呆癥（包括AD）的人數(shù)逐年攀升， 大約每3秒鐘新增1例癡呆癥確診患者， 預(yù)計到2025年癡呆癥患者將增至1.315億（Bondi et al.， 2017）。2020年， 我國60歲及以上人群中有1507萬例癡呆患者， 該疾病造成的醫(yī)療成本和收入損失， 預(yù)計至2050年將高達18871.8億美元（Jia et al.， 2018）。相應(yīng)地， 倘若能將癡呆癥的發(fā)病時間延后5年， 那么癡呆癥的患病率和相關(guān)

醫(yī)療保健費用在接下來的25年內(nèi)將降低約40% （Anderson， 2019）。輕度認知障礙（Mild cognitive impairment， MCI）作為正常年老化與癡呆早期的中間狀態(tài)， 表現(xiàn)為主訴報告的認知缺陷和客觀檢查損傷， 其日常生活能力基本正常（Petersen et al.， 1999）。其中， 遺忘型輕度認知障礙（Amnestic MCI， aMCI）作為最常見的亞型， 在確診后6年內(nèi)演化為AD的幾率高達80%（Gauthier et al.， 2006）。雖然， 情景記憶障礙被認為是aMCI的核心癥狀， 但許多研究者認為執(zhí)行功能缺陷是該疾病的初始階段特征（da Costa Armentano et al.， 2013; Rabi et al.， 2020）， 并且可能會導(dǎo)致或加劇患者的記憶癥狀， 進而增加演化為AD的風險（Panza et al.， 2010; Yuan et al.， 2016）。因此， 以執(zhí)行功能為切入點， 極有可能找到aMCI早期識別和干預(yù)的新靶點。

執(zhí)行功能與“執(zhí)行控制” “中央執(zhí)行” “執(zhí)行注意”等術(shù)語經(jīng)?；Q使用（De Wit et al.， 2021）。它指一系列對思想、行動和情緒的有意識、自上而下控制的神經(jīng)認知技能， 是實現(xiàn)推理、意志行動、情緒調(diào)節(jié)等復(fù)雜社會功能所必需的認知能力（Blair， 2016; Chatzikostopoulos et al.， 2022; Marks， 2019）。根據(jù)Baddeley的工作記憶模型， 執(zhí)行功能通過影響后續(xù)干擾信息抑制、工作記憶表征更新、心理定勢轉(zhuǎn)換， 使得aMCI患者編碼和回憶事件的能力下降， 進而產(chǎn)生記憶癥狀（Baddeley et al.， 1992; Schmeichel， 2007）。影像學研究也表明， 執(zhí)行功能密切相關(guān)的額?頂控制網(wǎng)絡(luò)， 即背外側(cè)額葉?尾狀核的背外側(cè)頭部?頂葉皮層形成的神經(jīng)環(huán)路與負責學習、記憶的海馬存在相互調(diào)節(jié)作用（Taylor et al.， 2020）， 這為理解執(zhí)行功能與aMCI記憶癥狀間的關(guān)系提供了重要的神經(jīng)生物學依據(jù)。因此， 對執(zhí)行功能開展評估有可能是早期識別aMCI的重要途徑。

然而， 臨床實踐中關(guān)于執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學測驗仍以問卷和訪談為主， 由于其不敏感、主觀性較強， 所以某些執(zhí)行域缺損在aMCI發(fā)病初期可能沒有被檢測到（Guo et al.， 2012）。任務(wù)態(tài)腦電（Event-related Potential， ERP）具有高時間分辨率， 可以從不同時間尺度敏感地捕捉執(zhí)行功能任務(wù)背后的神經(jīng)活動異常， 為執(zhí)行功能的客觀評估提供了新途徑。研究表明， 執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)具有同一性和特異性的特點， “抑制”可能是刷新、轉(zhuǎn)換其他子成分的潛在共同認知過程（Friedman & Robbins， 2022; May & Kana， 2020）。由此推測以執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)為抓手， 極有可能找到aMCI執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標。通常， 研究者們采用潛變量結(jié)構(gòu)方程模型等方法來驗證某一心理成分的理論結(jié)構(gòu)， 但是由于反映不同執(zhí)行功能子成分加工過程的腦電信號具有多維性、非平穩(wěn)性等特點， 傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法難以統(tǒng)合這類數(shù)據(jù)（May & Kana， 2020）; 而深度學習可以整合高維腦電數(shù)據(jù)中的時空信息， 并且識別與分類aMCI的性能更優(yōu)良（Wen et al.， 2021）。因此， 有必要引入人工智能中的深度學習算法， 結(jié)合腦電技術(shù)， 篩選并識別aMCI執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標， 進而為aMCI臨床早期識別提供實證依據(jù)。

靶向數(shù)字干預(yù)（Targeted Digital Intervention）是互聯(lián)網(wǎng)全民化時代的一種新型認知數(shù)字療法。依靠互聯(lián)網(wǎng)移動端和高時間分辨率的腦電技術(shù)， 研究者得以深入揭示單個執(zhí)行功能子成分對認知正常老年人的干預(yù)效果及腦電信號變化特點， 證實了執(zhí)行功能具有較強的神經(jīng)可塑性（Anguera et al.， 2013; Tusch et al.， 2016）。然而， aMCI作為一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動力性衰退的腦網(wǎng)絡(luò)性疾病， 上述訓練方案的干預(yù)范式、劑量能否直接遷移至aMCI障礙人群仍有待探討。此外， 執(zhí)行功能的嵌套因素模型提示“抑制”可能是aMCI患者執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)缺損的認知靶標（Friedman & Robbins， 2022; Karr et al.， 2018）， 以結(jié)構(gòu)缺損潛在認知靶標“抑制”作為干預(yù)靶標的數(shù)字干預(yù)訓練、遷移效果是否優(yōu)于其他子成分訓練尚不清楚。

本研究擬以執(zhí)行功能為切入點， 采用橫向研究設(shè)計探究aMCI患者執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)特點及認知神經(jīng)機制， 進一步結(jié)合深度學習算法篩選并識別其執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標; 最后， 采用縱向研究設(shè)計， 通過靶向數(shù)字干預(yù)訓練尋找干預(yù)效果強的執(zhí)行功能子成分并闡明干預(yù)訓練、遷移、劑量效應(yīng)以及干預(yù)起效的關(guān)鍵作用。該項目的執(zhí)行有望為實現(xiàn)老年aMCI人群精準醫(yī)療提供新的認知干預(yù)靶點， 進而為國家衛(wèi)生部門制定預(yù)防和診療新方案提供循證依據(jù)。

2 ?研究現(xiàn)狀及發(fā)展動態(tài)分析

2.1 ?遺忘型輕度認知障礙執(zhí)行功能相關(guān)的異常神經(jīng)電生理活動

目前， 國內(nèi)外aMCI執(zhí)行功能的評估主要基于神經(jīng)心理學測驗， 這種診斷方式具有主觀性較強、易受患者教育程度影響、發(fā)病早期不靈敏等缺點（Babiloni et al.， 2021）。由于執(zhí)行功能通常是在快速轉(zhuǎn)換的環(huán)境中進行的， 所以不能單純依賴于傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學測試， 而是要采用更為敏感的任務(wù)態(tài)神經(jīng)腦電技術(shù)， 即事件相關(guān)電位（Event- related Potential， ERP）。鎖時的神經(jīng)電生理信號可以從時間尺度明確諸如預(yù)備性線索、靶刺激、正確或錯誤反應(yīng)等重要事件對執(zhí)行功能加工過程的相對貢獻。因此， 從ERP角度探究aMCI患者執(zhí)行功能失調(diào)的腦神經(jīng)機制極有可能抓住早期識別的主要環(huán)節(jié)。

2.1.1 ?時域和時頻特征

執(zhí)行功能通常被測量為：抑制、刷新和轉(zhuǎn)換（Karr et al.， 2018）。目前， 關(guān)于aMCI患者執(zhí)行功能的神經(jīng)電生理研究大多從某一單個執(zhí)行功能子成分著眼， 比如研究者們分別以Go/No-go、N-back和任務(wù)轉(zhuǎn)換范式考察aMCI患者抑制、刷新和轉(zhuǎn)換的神經(jīng)活動特點時， 較為一致的結(jié)論是Go/No-go任務(wù)在患者組額頂區(qū)誘發(fā)的N200、P300波幅低于認知正常組， 同時N-back和轉(zhuǎn)換任務(wù)在患者頂葉區(qū)誘發(fā)的P300波幅也表現(xiàn)出類似的趨勢。另外， aMCI患者在轉(zhuǎn)換任務(wù)中的P300潛伏期延遲于認知正常老年人（見表1）。但是， 尚未有研究系統(tǒng)、綜合地比較aMCI患者在抑制、轉(zhuǎn)換和

刷新三個執(zhí)行功能子成分上的腦電信號特征。通過表1中的文獻梳理得出， aMCI患者在三個執(zhí)行功能子成分間的腦電信號特征可能存在某種重疊（比如， 腦電成分和腦區(qū)）， 同時也存在部分特異性。由此推測aMCI患者執(zhí)行功能的神經(jīng)活動模式可能兼具同一性和特異性的特點。

不過， 以往研究中也存在不一致的發(fā)現(xiàn)， 比如有些研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者在Go/No-go和N-back任務(wù)中N200、P300潛伏期延后于認知正常組（Chiang et al.， 2018）， 有些研究則發(fā)現(xiàn)上述腦電成分潛伏期的組間差異不具有統(tǒng)計學意義（Gu et al.， 2019）。這可能是因為目前關(guān)于aMCI患者執(zhí)行功能的神經(jīng)電生理研究大多來源于ERP群體差異性分析， 這種分析方法通常在多個電極位置比較某些成分的振幅和潛伏期， 這樣做要么有可能由于多重比較導(dǎo)致假陽性效應(yīng)的概率增加（Fields & Kuperberg， 2020）， 要么由于使用Bonferroni或類似方法調(diào)整alpha誤差水平導(dǎo)致統(tǒng)計功效下降（Stahl et al.， 2012）。因此， 有必要探索優(yōu)于腦電傳統(tǒng)時空平均分析方法的新算法， 以更有效地統(tǒng)合這類高維數(shù)據(jù)， 進一步探尋aMCI患者執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)受損的特征靶標。

2.1.2 ?腦網(wǎng)絡(luò)連接特征

人類的認知加工都會涉及腦區(qū)內(nèi)和腦區(qū)間神經(jīng)元群體的同步化活動。其中， 腦區(qū)間的相互協(xié)作關(guān)系被視作有效完成認知任務(wù)的物質(zhì)基礎(chǔ)， 可通過微觀（神經(jīng)元水平）、介觀（神經(jīng)元集群）和宏觀（大腦腦區(qū)）三個空間尺度的腦網(wǎng)絡(luò)（Brain Network）分析定量刻畫。

關(guān)于aMCI執(zhí)行功能的腦網(wǎng)絡(luò)分析， 多以功能性磁共振成像（functional MRI， fMRI）為研究工具， 通常采用Pearson相關(guān)分析、相干分析、相位同步指數(shù)等方法來刻畫局部腦區(qū)之間血氧活動的動態(tài)協(xié)調(diào)關(guān)系（即功能連接）; 而采用Granger因果模型（Granger Causality Model， GCM）、部分定向相干、動態(tài)因果模型等方法刻畫腦區(qū)間的因果和調(diào)控關(guān)系（即效應(yīng)連接） （Zhong et al.， 2022）。比如， Wang等（2019）采用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)aMCI患者在工作記憶（刷新）任務(wù)中的成績下降與其右腹外側(cè)前額葉皮層、右背外側(cè)前額葉皮層和左輔助運動區(qū)的低頻振幅代償性增加有關(guān)。Huang等（2023）采用Granger因果系數(shù)分析發(fā)現(xiàn)， aMCI患者后扣帶皮層與左內(nèi)側(cè)顳葉的有效連接減少與神經(jīng)心理學測試（畫鐘測試）成績呈負相關(guān)。雖然基于fMRI的腦網(wǎng)絡(luò)分析在aMCI執(zhí)行功能失調(diào)的機理研究上做了大量令人欽佩的工作， 但血液動力學的時間動態(tài)性限制了其對瞬態(tài)神經(jīng)活動變化的捕捉。由于腦電具有高時間分辨率特性并可無創(chuàng)性監(jiān)測皮層神經(jīng)電活動， 因此應(yīng)考慮通過腦電信號構(gòu)建頭表腦電腦網(wǎng)絡(luò)探索aMCI執(zhí)行功能失調(diào)的神經(jīng)機制。

遺忘型輕度認知障礙作為一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動力性衰退的腦網(wǎng)絡(luò)性疾病， 其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有一定的獨特性：首先， 連通性變化呈非線性趨勢， 基于不同的皮質(zhì)萎縮程度， 疾病早期的代償性連通性增強會轉(zhuǎn)為連通性下降甚至失連接; 其次， 社區(qū)結(jié)構(gòu)（community structure）的模塊度降低， 其特征是節(jié)點組之間緊密連接， 而與本地分組之外的節(jié)點連接較少; 最后， 前額葉腦區(qū)通過自上而下的方式調(diào)節(jié)后頭部頂區(qū)的認知加工， 相關(guān)神經(jīng)活動也表現(xiàn)出調(diào)控和被調(diào)控的模式（Hillary & Grafman， 2017）。時變多層網(wǎng)絡(luò)模型作為一種多層網(wǎng)絡(luò)分析， 較之單層網(wǎng)絡(luò)分析具有能夠捕獲多頻段、多尺度、多層社區(qū)以及時空數(shù)據(jù)集完整神經(jīng)信息的優(yōu)勢（Li et al.， 2017）， 恰好能夠滿足aMCI患者腦網(wǎng)絡(luò)的分析需求。因此， 有必要利用時變多層網(wǎng)絡(luò)模型進行社區(qū)重構(gòu)， 以探索aMCI在執(zhí)行功能加工過程中大腦動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的工作機制。

2.2 ?執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)建模

關(guān)于執(zhí)行功能神經(jīng)評估的元分析發(fā)現(xiàn)， 抑制、刷新和轉(zhuǎn)換三種神經(jīng)認知技能激活的額頂葉控制和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)存在部分重疊區(qū)域（May & Kana， 2020）; 同時， 前額葉、前/中扣帶回以及皮質(zhì)下涉及刷新、轉(zhuǎn)換任務(wù)的腦區(qū)均發(fā)現(xiàn)特異性激活（Iachini et al.， 2021）。上述神經(jīng)生物學基礎(chǔ)的共同性和差異性說明執(zhí)行功能的三個子成分彼此不是完全獨立的， “抑制”子成分可能是其他子成分的潛在共同認知過程。例如， 刷新任務(wù)需要“抑制”， 以阻止無關(guān)信息進入工作記憶， 并適時從工作記憶中移除不相關(guān)信息。類似地， 轉(zhuǎn)換任務(wù)需要“抑制”與當前任務(wù)定勢無關(guān)的信息， 以及在規(guī)則轉(zhuǎn)換時“抑制”不相關(guān)的任務(wù)定勢。

潛變量研究結(jié)果表明， 成年人執(zhí)行功能的嵌套因素模型擬合度要優(yōu)于單一維度模型和三因素模型（Friedman & Robbins， 2022; Karr et al.， 2018）。該模型表明， 抑制并非是獨立的、特異性的執(zhí)行功能子成分， 而是比更新、轉(zhuǎn)換更為基礎(chǔ)的執(zhí)行功能。換句話說， 可以將大多數(shù)執(zhí)行功能描述為需要某種抑制（Bull & Scerif， 2001）。由此推測執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)存在類似于智力二因素論中的一般（General， G）因素和特殊（Specific， S）因素。不過， 一方面上述執(zhí)行功能的嵌套因素模型是針對正常成年人的研究， “抑制”是否是aMCI患者各個執(zhí)行功能子成分的潛在共同認知過程（見圖1）尚需進一步探索; 另一方面， 該模型是基于反應(yīng)時和正確率等行為數(shù)據(jù)構(gòu)建的， 而行為測量反映的是從刺激呈現(xiàn)到行為反應(yīng)這個心理過程的總和。有研究者指出， 一些初始的注意定向可能捕捉不到就已經(jīng)發(fā)生注意轉(zhuǎn)移了（Kappenman et al.， 2015）。因此， 有必要利用高時間分辨率的腦電技術(shù)驗證aMCI人群執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)。

由于腦電信號涉及時域（如潛伏期、波幅）、時頻域（能量、相位一致性）多維數(shù)據(jù)集， 這類多維數(shù)據(jù)恰好反映了執(zhí)行功能神經(jīng)活動的復(fù)雜性。然而， 傳統(tǒng)的潛變量分析方法很難統(tǒng)合這類高維數(shù)據(jù)（區(qū)健新 等， 2020）。機器學習作為人工智能的一個分支， 可從高維度且有噪聲的腦電信號中提取有意義信息。目前， 研究者多將機器學習與靜息態(tài)腦電技術(shù)結(jié)合應(yīng)用于aMCI患者的分類識別， 分類敏感性大多在60%～73%之間， 特異性在70%以上， 分類準確度可達90%以上（Youn et al.， 2020; Kim et al.， 2022; Musaeus et al.， 2018）。然而， 利用機器學習算法結(jié)合任務(wù)態(tài)腦電技術(shù)對探索執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)的研究寥寥無幾。經(jīng)檢索文獻， 僅有Krumpe等（2018）利用傳統(tǒng)機器算法中的支持向量機對正常成年人在Flanker與N-back任務(wù)中的ERP、功率譜和瞳孔直徑進行跨分類驗證， 以提取類之間神經(jīng)相關(guān)特征的潛在重疊信息， 發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能子成分“更新”和“抑制”各自獨有一部分特征， 同時也共享一部分特征。由于傳統(tǒng)機器學習算法的特征提取和特征分類是分開的兩個步驟， 并且對研究人員的先驗知識和經(jīng)驗要求較高。深度學習較之傳統(tǒng)的機器技術(shù)， 可通過多層體系結(jié)構(gòu)擬合復(fù)雜的自定義模型， 利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)直接提取相關(guān)特征， 一步完成腦電信號處理， 有著更優(yōu)良的分類性能（張軍鵬 等， 2023）。最近， Michmizos團隊借助深度學習技術(shù)提出可從神經(jīng)電生理學高度解釋的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Network， CNN）， 該網(wǎng)絡(luò)能夠捕獲運動過程中EEG特征的時空特性， 保留了大腦誘發(fā)活動中至關(guān)重要的時間成分（Kumar & Michmizos， 2022）。同時， 國內(nèi)研究者基于EEG信號開發(fā)出一種深度學習算法——單尺度多輸入卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型。該模型對aMCI伴隨Ⅱ型糖尿病患者和正常人群分類的準確率高達95%以上（Wen et al.， 2021）。因此有理由認為：利用深度學習技術(shù)進行腦電特征提取、跨分類驗證、跨人群驗證， 可以更客觀地驗證aMCI患者執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)模型， 進而明確執(zhí)行功能的G因素——“抑制”是患者執(zhí)行功能缺損的靶標并且是aMCI記憶癥狀的可能致病因素。

2.3 ?老年人執(zhí)行功能的數(shù)字干預(yù)及神經(jīng)機制

美國神經(jīng)病學學會于2017年發(fā)布的最新版輕度認知障礙臨床指南中指出， 暫未發(fā)現(xiàn)強有力的證據(jù)支持藥物干預(yù)對輕度認知障礙癥狀緩解有效（Petersen et al.， 2018）。相反， 實證研究發(fā)現(xiàn)借助計算機系統(tǒng)對注意、記憶、邏輯推理等認知域進行認知訓練， 可在一定程度上改善老年aMCI人群的整體認知功能、工作記憶、言語記憶、視覺記憶、注意力， 以及精神運動學習狀況（Sherman et al.， 2017）。這一研究提示可借助認知訓練這種非藥物治療手段提升aMCI患者執(zhí)行功能的可塑性。

在移動互聯(lián)網(wǎng)時代， 靶向數(shù)字干預(yù)是基于神經(jīng)可塑性理論， 利用智能手機、平板電腦等數(shù)字化介質(zhì)， 以視頻游戲為載體， 針對當前個體的認知功能模型， 科學設(shè)計干預(yù)范式、干預(yù)劑量的一種難度自適應(yīng)性認知訓練方法（Kollins et al.， 2020）。一方面， 該干預(yù)手段具有可及性、便捷性、經(jīng)濟性、無創(chuàng)性等方面的潛在優(yōu)勢; 另一方面， 其高度標準化性質(zhì)允許在控制其他變量的同時針對特定的認知域進行干預(yù)， 從而有助于更好地理解認知訓練的作用機制（Domhardt et al.， 2021; Holmes et al.， 2018）。然而， 目前鮮有關(guān)于aMCI患者靶向數(shù)字干預(yù)及其神經(jīng)機制的文獻報告， 研究者們更多關(guān)注認知正常老年人執(zhí)行功能的訓練效果。比如， 《自然》于2013年報道了為期4周的沖突控制類數(shù)字干預(yù)可以提升其認知成績， 并且認知改變與前額葉中線區(qū)域的Theta功率增加有關(guān)（Anguera et al.， 2013）; 隨后研究發(fā)現(xiàn)， 為期6周的適應(yīng)性工作記憶（刷新）訓練對認知功能的改善與頂葉中線位置P300振幅增加有關(guān)（Tusch et al.， 2016）， 為期6周的整體執(zhí)行功能認知訓練效果則與頂葉中線位置CNV振幅增加相關(guān)（Chainay et al.， 2021）。上述成果充分證實了老年人執(zhí)行功能具有較強的神經(jīng)可塑性， 但是這些研究或者是單個執(zhí)行功能子成分訓練， 或者是整體執(zhí)行功能訓練， 未曾深入討論干預(yù)范式針對何種靶向執(zhí)行功能子成分、干預(yù)劑量多少可以使干預(yù)起效等問題。此外， 上述數(shù)字干預(yù)的靶向內(nèi)容、干預(yù)頻次、時長等能否直接遷移至罹患aMCI的老年人群尚待考證。Moshe等（2021）提出參與者特征、干預(yù)范式、劑量恰恰是影響數(shù)字干預(yù)效果的關(guān)鍵因素。因此， 必須比較以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)對aMCI患者的訓練、遷移和劑量效應(yīng)及神經(jīng)基礎(chǔ)， 才能揭示靶向數(shù)字干預(yù)的起效路徑， 闡明訓練相關(guān)認知與神經(jīng)變化之間的聯(lián)系， 進而為aMCI認知數(shù)字治療提供更精確的干預(yù)方案。

3 ?問題提出

本研究擬以執(zhí)行功能的結(jié)構(gòu)特點為切入點， 理解aMCI人群執(zhí)行功能的損傷， 并以此為靶點探尋不同靶向數(shù)字干預(yù)對aMCI患者的訓練效果及神經(jīng)基礎(chǔ)， 以揭示抑制域相關(guān)額頂控制網(wǎng)絡(luò)在干預(yù)中的重要作用。圍繞此提出以下問題：

第一， 如何從神經(jīng)生理層面探明“抑制”是aMCI患者執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)受損的特征靶標？Baddeley的工作記憶模型指出執(zhí)行功能與情景記憶間存在某種相互作用關(guān)系， 但未細化明確何種執(zhí)行功能子成分上受損會誘發(fā)或加劇aMCI患者的記憶癥狀。由于腦神經(jīng)的病理性改變早于認知障礙記憶癥狀的出現(xiàn)， 因此本研究擬將高時間分辨率的腦電技術(shù)作為研究手段， 同時利用深度學習可以統(tǒng)合多維腦電信號時空特征的優(yōu)勢， 重點考察基于抑制功能腦電特征構(gòu)建的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型在另外兩個執(zhí)行功能子成分——“刷新”和“轉(zhuǎn)換”相關(guān)腦電數(shù)據(jù)集中能否得以驗證以及該模型對癥狀人群分類識別的性能， 進一步從神經(jīng)生理角度澄清抑制功能是否是執(zhí)行功能理論結(jié)構(gòu)的G因素。

第二， 以何種執(zhí)行功能子成分為靶標， “劑量”多大的訓練可以有效提升aMCI患者的神經(jīng)可塑性， 進而改善其記憶癥狀？針對G因素?抑制域的靶向數(shù)字干預(yù)效果是否優(yōu)于刷新和轉(zhuǎn)換？既往針對aMCI患者的在線認知訓練大多涉及數(shù)個認知域且干預(yù)時長不一， 不利于回答認知訓練提升患者神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵作用機制。基于此， 本研究擬針對不同執(zhí)行功能子成分科學設(shè)計干預(yù)范式， 并根據(jù)aMCI患者當前的認知訓練成績反饋， 進行難度自適應(yīng)調(diào)整， 分別在干預(yù)4周和8周時考察干預(yù)、遷移和劑量效應(yīng)以及相應(yīng)神經(jīng)電生理指標和動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接的變化， 重點關(guān)注針對抑制域的靶向數(shù)字干預(yù)措施對aMCI患者情景記憶的改善程度是否優(yōu)于刷新和轉(zhuǎn)換靶向數(shù)字干預(yù)。

4 ?研究構(gòu)想

本研究總體思路遵循aMCI患者執(zhí)行功能“腦神經(jīng)時空特性評估→特征靶標識別→靶向數(shù)字干預(yù)”的路徑， 將采用行為、ERP腦電技術(shù)與深度學習、縱向干預(yù)相結(jié)合的研究方法。首先， 利用腦電技術(shù)通過Go/No-go、N-back和定勢轉(zhuǎn)換任務(wù)3個范式， 得出aMCI不同執(zhí)行功能子成分的腦內(nèi)神經(jīng)活動特點（研究1）; 在此基礎(chǔ)上， 再使用深度學習篩選出可信度高的特征， 初步構(gòu)建基于不同執(zhí)行功能子成分的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型， 并進行跨分類、跨人群驗證， 識別aMCI執(zhí)行功能缺損的特異性神經(jīng)靶標（研究2）; 最后， 通過縱向干預(yù)研究檢驗以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)對aMCI患者訓練的干預(yù)、遷移、劑量效應(yīng)及相應(yīng)的神經(jīng)基礎(chǔ)， 明確干預(yù)的起效機制（研究3）， 見圖2。

4.1 ?遺忘型輕度認知障礙患者執(zhí)行功能的神經(jīng)電生理活動

研究1利用高時間分辨率腦電技術(shù)， 探究aMCI患者不同執(zhí)行功能子成分的神經(jīng)電生理活動。該部分包含1個腦電基線實驗和3個執(zhí)行功能腦電實驗， 通過比較aMCI和正常認知老年組在Go/No-Go、N-back和轉(zhuǎn)換任務(wù)中的時域、時頻分析域和動態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接變化， 揭示aMCI患者在不同執(zhí)行功能子成分抑制、刷新和轉(zhuǎn)換的認知神經(jīng)機制及腦功能網(wǎng)絡(luò)損傷特點。本研究采用2 （組別：aMCI組vs.認知正常老年組） × 2 （刺激類型：X vs. Y）兩因素混合設(shè)計。其中， 組別為組間因素， 刺激類型為組內(nèi)因素。在Go/No-Go、N-back和轉(zhuǎn)換任務(wù)中， 組內(nèi)因素（X vs. Y）分別為Go vs. No-Go、一致vs.不一致、重復(fù)規(guī)則vs.轉(zhuǎn)換規(guī)則。為保證實驗材料的同質(zhì)性， 上述實驗任務(wù)的刺激材料為上、下、左、右四個朝向不同方位的箭頭。在Go/No-go任務(wù)中， 要求被試對綠色閃爍箭頭的指向既快又準地做出反應(yīng)， 而對紅色閃爍箭頭不做任何反應(yīng); 在N-back任務(wù)中， 要求被試比較當前箭頭朝向與前N個箭頭是否相同; 在轉(zhuǎn)換任務(wù)中， 當閃爍箭頭為綠色（重復(fù)規(guī)則）時， 要求被試對箭頭指向做出一致反應(yīng); 當為紅色（轉(zhuǎn)換規(guī)則）時， 則要求被試做出相反的按鍵反應(yīng)。本研究假設(shè)aMCI患者在上述執(zhí)行功能任務(wù)中的表現(xiàn)顯著差于認知正常老年個體， 其神經(jīng)表征可能是N200波幅、P300波幅以及Alpha、Theta等頻段能量的變化。另外， 由于神經(jīng)系統(tǒng)的退行性， aMCI患者在不同執(zhí)行功能任務(wù)中可能具有不同的腦電腦網(wǎng)絡(luò)連接模式。

4.2 ?基于深度學習的遺忘型輕度認知障礙執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)模型建構(gòu)與驗證

研究2利用深度學習統(tǒng)合腦電時、空多維數(shù)據(jù)的優(yōu)勢， 構(gòu)建aMCI患者抑制、刷新和轉(zhuǎn)換3個執(zhí)行功能子成分的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類模型， 證實“抑制”是不同執(zhí)行功能子成分的潛在共同認知過程， 即G因素。具體流程如下（圖3）： （1）頻域特征提?。禾崛⊙芯?中aMCI患者不同執(zhí)行功能任務(wù)態(tài)的腦電數(shù)據(jù)， 將ERPs的theta， alpha及beta 3個頻段形成的圖像按照RGB通道順序形成多光譜圖像。將不同腦區(qū)的多光譜圖像分別作為輸入數(shù)據(jù)， 同步輸入到不同的卷積通道， 經(jīng)過三層二維卷積層和三層池化層提取頻域特征。（2）時空特征提?。簩⒉煌蝿?wù)不同時刻的腦地形圖作為輸入， 采用五層三維卷積層和一層二維卷積層生成空間特征圖， 同時通過反向傳播獲取梯度加權(quán)類激活熱圖（Gradient-weighted Class Activation Mapping， Grad-CAM）， 分析網(wǎng)絡(luò)對于3個執(zhí)行功能子成分分類的關(guān)注腦區(qū)， 進一步提取重點腦區(qū)的空間特征。（3）腦功能連接特征提?。菏紫?， 從任務(wù)態(tài)腦電中提取基于拓撲的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)度量的大腦連接特征; 其次， 提取不同頻段的連通特征， 作為三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器集成的輸入; 最后， 將不同頻帶上連接復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征的一維向量轉(zhuǎn)換成二維張量， 作為一維的輸入， 進一步提取重點腦區(qū)的腦功能連接特征。（4）構(gòu)建深度學習分類模型：將上述多維神經(jīng)生理學腦電頻域和時空特征進行融合; 之后， 進行特征組合集群分析， 篩選出有效特征值， 區(qū)分基線、抑制、刷新和轉(zhuǎn)換四個不同因子水平， 搭建機器學習分類架構(gòu)， 在每個執(zhí)行功能子成分與基線條件的差異間各訓練1個分類器; 通過5倍交叉驗證， 初步構(gòu)建遺忘型輕度認知障礙抑制、刷新和轉(zhuǎn)換模型。（5）跨分類驗證：以其余執(zhí)行功能子成分的腦電特征值作為測試集， 對上述aMCI抑制、刷新和轉(zhuǎn)換模型進行執(zhí)行功能子成分特征集兩兩間交叉驗證， 比較不同模型分類結(jié)果的準確度、敏感度、特異度， 以考察不同子成分神經(jīng)特征間的“重疊”程度。（6）跨人群驗證：按照研究1的研究流程， 對30名認知正常老年人群進行ERP腦電實驗。將臨床診斷結(jié)果作為金標準， 對aMCI抑制、刷新和轉(zhuǎn)換域神經(jīng)相關(guān)分類模型的分類效果進行準確度、敏感度、特異度的跨人群驗證。本研究假設(shè)aMCI患者抑制域神經(jīng)分類模型與刷新、轉(zhuǎn)換子成分的交叉分類驗證的準確度顯著高于偶然水平; 同時， 抑制域神經(jīng)分類模型在跨人群驗證中的分類性能優(yōu)于刷新、轉(zhuǎn)換分類模型。

4.3 ?靶向數(shù)字干預(yù)對遺忘型輕度認知障礙的干預(yù)效果及神經(jīng)機制

在前面研究基礎(chǔ)上， 研究3力圖尋找干預(yù)效果強的執(zhí)行功能子成分靶向數(shù)字干預(yù)方案。采用靶向數(shù)字干預(yù)， 并結(jié)合腦電技術(shù)， 重點考察以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)對aMCI患者的訓練、遷移和劑量效應(yīng)及其神經(jīng)基礎(chǔ)。采用4 （組別：抑制組/刷新組/轉(zhuǎn)換組/主動控制組） × 3 （測量時間：前測/后測1/后測2）兩因素混合設(shè)計。其中， 組別為組間變量， 測量時間為組內(nèi)變量。本研究對抑制組、刷新組和轉(zhuǎn)換組分別實施“打地鼠” “風景如畫” “一心二用”難度自適應(yīng)的靶向數(shù)字干預(yù)， 主動控制組僅實施加工速度的訓練; 每周訓練3次， 每次訓練30分鐘， 分別在第4周和第8周進行后測。本研究前、后測任務(wù)同研究1。本研究假設(shè)針對aMCI患者抑制功能訓練會涉及到額頂控制網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)的活動， 其干預(yù)效果最佳， 并可能遠遷移至刷新和轉(zhuǎn)換任務(wù)。

5 ?理論建構(gòu)

本研究提出aMCI執(zhí)行功能與記憶損害關(guān)系假說。從執(zhí)行功能的同一性角度出發(fā)， 訓練高階控制系統(tǒng)會使各種執(zhí)行功能子成分受益; 而從模塊化角度來看， 遷移的范圍應(yīng)取決于受訓練任務(wù)和遷移任務(wù)之間特定領(lǐng)域神經(jīng)基礎(chǔ)上重疊的程度（Ulbl & Rakusa， 2023）。由此推導(dǎo)出aMCI執(zhí)行功能訓練可能的遷移效果， 即針對aMCI患者抑制子成分的訓練效果可遷移至刷新和轉(zhuǎn)換， 而刷新和轉(zhuǎn)換的訓練收益則不能遷移至彼此。此外， 鑒于皮質(zhì)?邊緣系統(tǒng)背側(cè)通路中主司執(zhí)行功能的背外側(cè)前額葉與主司學習、記憶的海馬結(jié)構(gòu)存在相互調(diào)節(jié)作用， 故作者提出 aMCI執(zhí)行功能與記憶損害關(guān)系假說， 并推測訓練涉及額頂控制網(wǎng)絡(luò)范圍較大的抑制子成分更有助于減弱或延緩aMCI患者的記憶損害（見圖4）。

本研究有三點創(chuàng)新之處。第一， 本研究聚焦于aMCI早期的一種高級認知過程異常?執(zhí)行功能缺損， 并深入探討其認知神經(jīng)機制。執(zhí)行功能缺損與工作記憶、情景記憶、視覺語義等認知障礙緊密相關(guān)， 并影響后續(xù)的計劃、推理、決策、解決問題等高階認知功能， 這為尋找aMCI認知衰退關(guān)鍵致病認知因子及早期精準化干預(yù)提供了重要抓手。以此為切入點， 系統(tǒng)闡明aMCI執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)的神經(jīng)特點和干預(yù)調(diào)節(jié)機制， 為深度學習建模及靶向數(shù)字干預(yù)提供理論指引， 帶動方法創(chuàng)新， 體現(xiàn)出較為深厚的理論積淀和特色。

第二， 本研究堅持以科學問題為導(dǎo)向推動方法創(chuàng)新。根據(jù)任務(wù)態(tài)腦電信號具有高維度、易受噪聲影響的特點， 針對性采用三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對腦電時空信息特征進行分析， 使得從神經(jīng)層面揭示aMCI執(zhí)行功能結(jié)構(gòu)成為可能。另外， 利用時域、時頻域、動態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)分析方法， 捕捉抑制、轉(zhuǎn)換和刷新執(zhí)行功能任務(wù)中功能腦區(qū)的時?頻?空耦合信息， 多層次描繪大腦神經(jīng)活動的時空特征。采用“典型異常腦電特征?主要興趣腦區(qū)?重點驅(qū)動腦區(qū)?特異性致病特征”的思路， 嘗試探索并闡明aMCI干預(yù)調(diào)控候選靶向目標。此外， 借助多模態(tài)腦電指標體系優(yōu)勢， 進一步揭示aMCI腦網(wǎng)絡(luò)尤其是額?頂網(wǎng)絡(luò)早期出現(xiàn)素質(zhì)性連接下降在病理改變中的關(guān)鍵作用。

第三， 在上述基礎(chǔ)上， 力圖在臨床認知康復(fù)應(yīng)用中進一步驗證不同靶向數(shù)字干預(yù)方法的干預(yù)效果。通過精準靶向調(diào)控不同執(zhí)行功能子成分， 以期改善aMCI患者的臨床認知表現(xiàn)。將可能的特異性損傷靶標（“抑制”）作為重點關(guān)注的干預(yù)調(diào)控靶標， 并細致比較其與其他干預(yù)調(diào)控靶標（如“刷新”、“轉(zhuǎn)換”）的干預(yù)、遷移和劑量效應(yīng)差異， 同時明晰腦功能動態(tài)連接變化， 實現(xiàn)“記憶癥狀?靶向目標識別?認知訓練?執(zhí)行功能神經(jīng)可塑性?記憶改善”的閉環(huán)調(diào)控策略， 顯示出技術(shù)應(yīng)用創(chuàng)新。憑借醫(yī)理融合的學術(shù)和臨床實踐優(yōu)勢， 不僅有利于新型靶向數(shù)字干預(yù)的技術(shù)創(chuàng)新， 而且實際干預(yù)效果也可以為aMCI執(zhí)行功能失調(diào)理論及神經(jīng)機制提供實證依據(jù)。

綜上， 本研究將從神經(jīng)生理層面探究aMCI患者執(zhí)行功能的理論結(jié)構(gòu)特點及其認知神經(jīng)機制， 并利用深度學習進行腦電特征提取、跨分類驗證、跨人群驗證， 以驗證執(zhí)行功能的嵌套因素結(jié)構(gòu)模型， 進一步證明抑制是患者執(zhí)行功能缺損的特征靶標; 此外， 進一步對患者實施以不同執(zhí)行功能子成分為核心要素的靶向數(shù)字干預(yù)， 從行為和神經(jīng)生理上比較不同干預(yù)措施的近、遠遷移效果及劑量效應(yīng)， 尋找干預(yù)效果強的執(zhí)行功能子成分及神經(jīng)電生理標記物， 力圖闡明執(zhí)行功能G因素（抑制）相關(guān)的額頂控制網(wǎng)絡(luò)在靶向數(shù)字干預(yù)中的關(guān)鍵作用， 進而證明“認知訓練?執(zhí)行功能神經(jīng)可塑性?記憶改善”這一起效路徑。

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Neural mechanisms and digital promotion of executive function

in older adults with amnestic mild cognitive impairment

LIU Hai-ning1， DONG Xian-ling2， LIU Hai-hon1， LIU Yan-li2， LI Xian-wen3

（1 Department of Psychology， Chengde Medical University， Chengde 067000， China）

（2 Department of Biomedical Engineering， Chengde Medical University， Chengde 067000， China）

（3 School of Nursing， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China）

Abstract： Alzheimer's disease （AD） is very common and is associated with a high mortality rate. Therefore， exploring the mechanisms of the onset and development of amnestic mild cognitive impairment （aMCI）， a clinical prodromal stage of AD， can help prevent the disease. Previous studies have suggested a close relationship between memory decline in aMCI and multiple executive domain defects; however， key scientific questions， such as which executive domain is the key pathogenic factor， remain unanswered， and key intervention targets remain unknown. To overcome the limitations of previous studies that considered executive function as a whole or fragmented element， this study will focus on the overall structure of executive function based on the hypothesis that executive function in aMCI is associated with memory impairment. This study will use electroencephalography （EEG） technology to investigate the time domain， time-frequency， and dynamic brain network characteristics of three sub-components of executive function （inhibition， updating， and switching） in patients with aMCI. Using a three-dimensional convolutional neural network， specific neural targets of executive function defects will be identified， and the possibility of adding neural markers related to the inhibition domain for early identification of aMCI will be explored. In addition， the effects of training and the neural basis of different targeted digital interventions in patients with aMCI will be analyzed using a longitudinal design， thus revealing the crucial role of the inhibition domain-related frontal-parietal control network in the interventions. This study aims to elucidate inhibition as a new cognitive target for aMCI executive function defects and explore interventions from the perspective of computational cognitive neurology. It also aims to provide evidence-based support for the early identification， precise diagnosis， and development of treatment plans for aMCI.

Keywords： executive function， amnestic mild cognitive impairment， cognitive neural mechanism， digital intervention， deep learning