陳瑤 黎莉 繆洪明 楊帆，4

作者單位：400014 重慶 1.重慶大學附屬中心醫(yī)院中心實驗室；400054 重慶 2.重慶理工大學藥學與生物工程學院；400038 重慶 3.陸軍軍醫(yī)大學高原軍事醫(yī)學系病理生理學教研室；400044 重慶 4.重慶大學醫(yī)學院

細胞代謝重編程是細胞為滿足能量需求，通過改變代謝模式促進細胞增殖和生長的機制，以此來抵御外界環(huán)境脅迫，賦予細胞新功能。代謝重編程包括異常的糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等，與疾病的發(fā)生及進展息息相關(guān)。細胞代謝重編程是惡性腫瘤的重要標志之一，識別和阻斷腫瘤代謝進程重要調(diào)控途徑也已成為腫瘤靶向治療的一大研究熱點。經(jīng)PubMed數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，2023年腫瘤代謝標志物領(lǐng)域相關(guān)研究共8 418 篇，與2022 年的11 771 篇相比數(shù)量略有下降。2023 年相關(guān)論文收錄于較為重要期刊（JCR 影響因子＞10）的數(shù)量為811 篇，相比2022 年的1 121 篇也略有減少。從數(shù)據(jù)上看，目前腫瘤代謝方向的研究仍有很多不足，但是在蛋白修飾和腫瘤微環(huán)境方向，代謝研究取得了一些新的進展，如新的組蛋白修飾類型酪氨酸硫酸化［1］；腫瘤微環(huán)境中乳酸通過谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶P1（glutathione S-transferase P1，GSTP1）調(diào)控戊糖磷酸途徑（pentose phosphate pathway，PPP）促進腫瘤進展［2］；延胡索酸調(diào)控TCR，其積累顯著降低了黑色素瘤中免疫細胞的抗腫瘤能力［3］等?？傊?，圍繞腫瘤物質(zhì)與能量代謝的相互調(diào)節(jié)作用，揭示腫瘤發(fā)生和發(fā)展的致病機制，挖掘潛在的代謝標志物，為腫瘤預防和診治提供了潛在的靶標。本文按照腫瘤代謝途徑闡述了最新腫瘤代謝標志物的研究進展。

1 糖酵解代謝中的腫瘤代謝標志物

糖酵解是葡萄糖分解代謝過程，其在腫瘤細胞中所產(chǎn)生的終產(chǎn)物丙酮酸在乳酸脫氫酶作用下產(chǎn)生大量乳酸。糖異生是糖酵解的逆向過程，由丙酮酸等三碳化合物合成葡萄糖。糖酵解和糖異生共享多個代謝酶及中間產(chǎn)物。近年研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)糖酵解和糖異生酶不僅具有非代謝功能，而且能夠直接參與腫瘤細胞基因表達的調(diào)控［4］。有氧糖酵解及其下游丙酮酸循環(huán)、三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)等糖代謝過程相關(guān)通路的關(guān)鍵分子一直是腫瘤代謝標志物研究的焦點之一。目前，腫瘤糖酵解代謝標志物主要是一些關(guān)鍵酶和轉(zhuǎn)運體，比如葡萄糖轉(zhuǎn)運體（glucose transporter，GLUT）、己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等。此外，研究發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物也是預測腫瘤進展的重要生物標志物，下文將對2023年糖酵解代謝中的標志物進行闡述。

2023 年9 月發(fā)表在CellMetabolism上的研究表明，在肺癌細胞和胰腺癌細胞中GLUT1 高表達并抑制細胞毒性T 淋巴細胞對腫瘤細胞的殺傷［5］。單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）是一種高親和力的乳酸轉(zhuǎn)運蛋白，其在肝癌中高表達并與患者預后不良呈正相關(guān)，且MCT4 高表達可抑制CD8+T 細胞浸潤和細胞毒性，從而促進腫瘤生長［6］。除轉(zhuǎn)運體可作為重要代謝標志物外，糖酵解代謝關(guān)鍵酶及重要中間代謝產(chǎn)物也可作為腫瘤代謝的潛在標志物，如HK2、PFKFB3、PKM2 以及3-PGA 等［7-10］。HK2 在胃癌細胞中顯著升高，可損害CD8+T 細胞毒性、促進糖酵解速率和乳酸生成，具有促癌功能［8］。PFKFB 家族成員有PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4。YANG 等［7］發(fā)現(xiàn)，PFKFB3 在血管瘤細胞和組織中高表達，抑制PFKFB3 可導致血管生成減少和葡萄糖代謝速率降低進而導致細胞凋亡。此外，LARIONOVA 等［10］研究表明，PFKFB3 在結(jié)腸癌中異常高表達，這可能預示結(jié)腸癌復發(fā)及不良預后。WU 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在低葡萄糖條件下，糖酵解中間代謝產(chǎn)物3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate，3-PGA）的豐度負性調(diào)節(jié)p53磷酸化，進而促進細胞凋亡。丙酮酸代謝是連接糖酵解和TCA循環(huán)的關(guān)鍵代謝節(jié)點，丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）可調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化和有氧糖酵解之間的轉(zhuǎn)換，從而抑制腫瘤進展。已有研究顯示，PDK 在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等多種腫瘤中低表達，且其異常表達與腫瘤侵襲和不良預后相關(guān)［11-13］。

TCA 循環(huán)作為營養(yǎng)物質(zhì)的最終代謝通路，是機體獲得能量的主要途徑。最新研究表明，在多數(shù)腫瘤細胞中，檸檬酸鹽代謝失調(diào)，檸檬酸鹽水平與糖酵解速率及腫瘤生長呈負相關(guān)［14］。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變可產(chǎn)生腫瘤特有代謝產(chǎn)物D-2-羥基戊二酸（d-2-hydroxyglutarate，d-2HG），d-2HG可通過改變CD8+T細胞的代謝通路導致其功能受損，進從而影響其對腫瘤細胞的殺傷力［15］。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)翻譯后修飾（post-translational modification，PTM）可解鎖更多的蛋白質(zhì)類型和功能，并參與腫瘤細胞增殖、活化以及代謝重編程等過程。除常見的磷酸化修飾、甲基化修飾以及乙?；揎?，目前越來越多的罕見修飾也被研究者發(fā)現(xiàn)，如琥珀?；揎棧╯uccinylation）。琥珀?；揎椬鳛樾滦王；揎棌V泛存在于原核生物與真核生物中，主要參與基因表達及蛋白功能調(diào)控［16］。MA等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細胞中絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶樣蛋白（serine beta-lactamase-like protein，LACTB）K284 的琥珀?；缴撸瑢е戮€粒體膜電位和呼吸作用增加，從而促進腫瘤進程，而且LACTB K284 的琥珀酰化水平與肝癌不良預后呈正相關(guān)。發(fā)表在CellMetabolism的一項研究表明，高膳食果糖可誘導產(chǎn)生乙酸鹽，增強O-GlcNAc ?；?，從而促進肝細胞癌進展［18］，這為防治代謝性疾病提供了新思路。乳酸化修飾（lactylation）是近年來蛋白修飾領(lǐng)域的研究熱點之一，它在細胞的各個領(lǐng)域發(fā)揮重要的生物學功能。YANG 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞癌的核心組蛋白上的賴氨酸乳酸化修飾顯著增多，且可促進癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移。SUN 等［20］研究報道，在肺癌細胞中乳酸可誘導核心自噬蛋白如PIK3C3、ULK1 以及UVRAG 的乳酸化，促進細胞自噬的內(nèi)體-溶酶體降解途徑發(fā)生，去除受損細胞器和蛋白質(zhì)，從而促進腫瘤進展。

2 氨基酸代謝中的腫瘤標志物

氨基酸是細胞生長的基本營養(yǎng)物質(zhì)，除必要氨基酸代謝，如甲硫氨酸代謝、精氨酸代謝、亮氨酸代謝等參與調(diào)節(jié)腫瘤進展以外，一些非必要的氨基酸代謝如脯氨酸代謝、絲氨酸代謝和酪氨代謝也與腫瘤細胞增殖和侵襲等密切相關(guān)。

MOSSMANN等［21］發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人肝癌細胞中精氨酸高表達并與RNA 結(jié)合基序蛋白39（RNA binding motif protein 39，RBM39）結(jié)合，促進天冬酰胺合成，增強精氨酸攝取，且此正反饋回路可維持高精氨酸水平，促進腫瘤生長。NatureMetabolism發(fā)表的一項研究顯示，在正常腸道的淋巴組織誘導細胞中脯氨酸代謝顯著富集，而在腸炎的淋巴細胞中脯氨酸攝取減少，IL-22 表達水平減少，進而加重小鼠結(jié)腸炎［22］。氨基酸代謝在鐵死亡調(diào)控中也發(fā)揮重要作用。XUE 等［23］發(fā)現(xiàn)間歇性甲硫氨酸剝奪可增強腫瘤鐵死亡以及促進腫瘤細胞對CD8+T 細胞介導的細胞毒性的敏感性。在治療中，間歇性甲硫氨酸剝奪可通過靶向鐵死亡增強抗腫瘤免疫治療的效果。此外，谷氨酰胺、絲氨酸和天冬氨酸等重要氨基酸的異常代謝對腫瘤生長及侵襲轉(zhuǎn)移也具有重要意義［24-26］。

3 核苷酸代謝中的腫瘤標志物

核苷酸代謝是細胞內(nèi)核酸（DNA 和RNA）的合成和分解過程。紊亂的核苷酸代謝是癌細胞的一個普遍特征，腫瘤細胞的過度增殖、化療抵抗、免疫逃避和侵襲轉(zhuǎn)移等都高度依賴于增強的核苷酸代謝［27］。ZOU 等［28］通過結(jié)直腸癌患者樣本的轉(zhuǎn)錄組學分析顯示，COP9 信號體復合體亞基CSN6 表達與嘌呤和嘧啶代謝之間存在顯著正相關(guān)，CSN6 可促進磷酸甘油酸脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）的表達，上調(diào)嘌呤和嘧啶的生物合成，從而降低結(jié)直腸癌細胞在體內(nèi)和體外的化療敏感性。葡糖醛酸脫氫酶（UDP-glucose dehydrogenase，UGDH）是核苷酸代謝途徑中的一個關(guān)鍵酶，其在癌癥組織中顯著升高，且UGDH 高表達可增強腫瘤細胞的化療耐藥性［29］。該研究還發(fā)現(xiàn)，UGDH 的中間產(chǎn)物UDPGA 的累積可導致癌細胞受損。

4 脂質(zhì)代謝中的腫瘤標志物

脂質(zhì)代謝是生物體內(nèi)脂質(zhì)合成、降解和轉(zhuǎn)運的過程。在癌癥發(fā)展的不同階段，脂質(zhì)代謝呈現(xiàn)出普遍性增強，為腫瘤細胞提供了特殊的能量來源，在維持生物體的能量平衡和細胞穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮了重要作用。研究表明，在多數(shù)腫瘤中脂肪酸合成的中間代謝產(chǎn)物丙二酰輔酶A（Mal-CoA）上調(diào)，且與ATP 競爭性結(jié)合抑制mTORC1 及其下游通路活性，進而抑制腫瘤進展［30］。發(fā)表在NatureMicrobiology的一項研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌腸道微生物代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)可及性，從而調(diào)控膽固醇代謝，抑制結(jié)直腸癌進展［31］。長鏈?；?CoA 脫氫酶（long-chain acyl-CoA dehydrogenase，ACADL）是催化脂肪酸氧化的初始步驟，主要定位于線粒體。CAI 等［32］研究表明，ACADL在肝癌細胞中異常低表達，導致肝癌細胞膠原蛋白含量顯著增加從而抑制肝癌進展，因此認為ACADL 可能是預測肝癌的潛在標志物。

5 腫瘤微環(huán)境中的代謝標志物

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是一個高度結(jié)構(gòu)化的生態(tài)系統(tǒng)。隨著營養(yǎng)物質(zhì)的消耗和代謝物的產(chǎn)生，TME 可以塑造TME 中的代謝環(huán)境。代謝不良的TME 對腫瘤浸潤免疫細胞形成屏障，與免疫療法后的臨床預后相關(guān)。

腫瘤細胞的高度糖酵解產(chǎn)生乳酸積累是TME 的一個共同特征。高乳酸濃度可抑制CD8+T 細胞增殖、細胞因子的產(chǎn)生和細胞溶解活性。2023年一項發(fā)表在ScienceAdvances的研究表明，D-乳酸通過調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細胞M2型向M1型極化，重塑肝癌細胞的免疫微環(huán)境，增強免疫抑制，使肝癌對免疫療法具有抗藥性［33］。QIAN 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，在STK11/LKB1 突變型肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中，乳酸分泌會增多，還會促進M2 型腫瘤相關(guān)巨噬細胞極化并抑制T細胞功能，從而促進腫瘤進程。

TANG 等［35］研究表明，ATP 代謝關(guān)鍵酶CD73 在胰腺癌細胞表面異常高表達，導致腺苷在細胞外積聚，從而直接抑制腫瘤浸潤淋巴細胞。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌和肺癌中腺苷積累可導致腫瘤免疫抑制，提示腺苷是重要的腫瘤代謝標志物［36-37］。腫瘤細胞為了滿足其快速增殖或存活的需求，會改變一些重要的代謝途徑，而其代謝途徑的改變往往會伴隨著氨的生成。BELL 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中高氨水平可抑制腫瘤細胞增殖，誘導T 細胞代謝重編程，延長患者生存期。

腫瘤免疫交互會改變免疫細胞和腫瘤細胞的代謝和表觀遺傳修飾，那些參與調(diào)控的關(guān)鍵分子是指示腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要標志物。研究腫瘤微環(huán)境中免疫代謝可以更好地揭示腫瘤和免疫系統(tǒng)之間存在的復雜的相互作用關(guān)系，為腫瘤免疫療法探索新途徑。

6 小結(jié)與展望

隨著對腫瘤研究的不斷深入，腫瘤代謝領(lǐng)域已經(jīng)從簡單的Warburg 效應模型發(fā)展到對腫瘤代謝復雜性的認識。經(jīng)本文盤點發(fā)現(xiàn)2023 年大部分腫瘤代謝標志物集中于代謝通路中的代謝關(guān)鍵酶和代謝產(chǎn)物。腫瘤代謝重編程過程中代謝關(guān)鍵酶的非代謝功能成為除代謝通路外調(diào)控腫瘤進程的重要方式。與此同時，代謝產(chǎn)物對腫瘤進程的影響也引起研究者們的高度關(guān)注。此外，腫瘤代謝物與TME 的交互與調(diào)控也是研究者們近幾年持續(xù)關(guān)注的研究熱點?？偠灾R別和阻斷腫瘤代謝過程中的潛在靶點，從而進行腫瘤靶向治療是一個前景廣闊的研究方向。無論未來的發(fā)展如何，致力于發(fā)現(xiàn)新的腫瘤代謝標志物，增強抗腫瘤療效都是共同的努力方向。