席文文 呂斌

作者單位：421001 衡陽 1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)療美容科；3.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院消化內(nèi)科

線粒體是細(xì)胞能量代謝的主要場所，也是線粒體活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成、鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡的核心調(diào)控部位。線粒體代謝異常與腫瘤惡性表型密切相關(guān)。PubMed 數(shù)據(jù)庫上檢索2023年線粒體相關(guān)腫瘤標(biāo)志物研究性論文共2 926篇，其中收錄于較為重要期刊（JCR Q1）的數(shù)量為829 篇，占比28.3%。研究熱點(diǎn)話題排前三的是蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、線粒體代謝紊亂和線粒體結(jié)構(gòu)異常，涉及該領(lǐng)域論文分別為1 548篇（52.90%）、1 442篇（49.28%）、1 336 篇（45.66%）。本文就2023 年度線粒體與腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的腫瘤標(biāo)志物研究新進(jìn)展進(jìn)行盤點(diǎn)。

1 線粒體結(jié)構(gòu)與功能

線粒體具有雙層膜結(jié)構(gòu)，由外至內(nèi)可分為線粒體外膜（mitochondrial outer membrane，OMM）、膜間隙（intermembrane space，IMS）、內(nèi)膜（mitochondrial inner membrane，IMM）及基質(zhì)4 個(gè)功能區(qū)。OMM 可以自由滲透小分子和離子，但I(xiàn)MM對(duì)大多數(shù)分子和離子都不可滲透，其存在電子傳遞鏈、ATP 合成酶、ADP/ATP 轉(zhuǎn)位酶等。IMM 延伸到線粒體中央室的管狀或片狀結(jié)構(gòu)稱為嵴，它增加了內(nèi)膜表面積，從而最大限度地發(fā)揮線粒體合成生物能量的功能。

2 線粒體腫瘤標(biāo)志物

2.1 線粒體代謝重編程相關(guān)腫瘤標(biāo)志物

線粒體是調(diào)控細(xì)胞代謝最主要的細(xì)胞器，腫瘤細(xì)胞的代謝通路如糖代謝、氧化磷酸化、谷氨酰胺和一碳代謝等均存在代謝重編程［1］。因此，研究腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體代謝重編程相關(guān)標(biāo)志物有助于深入理解腫瘤發(fā)生中的能量變化。

腫瘤細(xì)胞在氧充足時(shí)仍以糖酵解為主要供能方式，這一特性與腫瘤細(xì)胞線粒體氧化磷酸化被抑制有關(guān)［2］。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1α）是這種代謝改變的主要調(diào)節(jié)因子之一，HIF-1α過表達(dá)可以維持缺氧狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞中ATP/ADP 水平［3］。2023 年有關(guān)腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體代謝改變的研究聚焦于糖酵解相關(guān)蛋白表達(dá)調(diào)控。XUE等［4］發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝的“逆向Warburg 效應(yīng)”通過糖酵解產(chǎn)生L-乳酸和酮體驅(qū)動(dòng)腎癌細(xì)胞中的Akt、mTOR和p70 S6激酶磷酸化以及HIF-1α/VEGFA 表達(dá)，從而為腫瘤細(xì)胞代謝提供能量。此外，腫瘤細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter type 1，GLUT1）和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenease，G6PD）異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞線粒體糖代謝異常的發(fā)生有關(guān)，也與多種腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［5］。

三羧酸循環(huán)中關(guān)鍵產(chǎn)物或酶的突變或失調(diào)對(duì)癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡起著重要作用，可以作為線粒體代謝重編程腫瘤標(biāo)志物。YUAN 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中，琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）突變導(dǎo)致琥珀酸鹽積累，SDHA/B 減少通過促進(jìn)cullin1 的脫乙酰作用并抑制YAP/TAZ 蛋白酶體降解，誘導(dǎo)糖酵解移位，從而促進(jìn)腫瘤增殖。MILLER等［7］在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）發(fā)生致癌性突變，然后將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸（D-2-HYDROXYGHUTARATE，D-2HG），從而影響細(xì)胞正常分化，最終促進(jìn)腫瘤生成。LYU 等［8］發(fā)現(xiàn)IDH 異源二聚體內(nèi)NADPH結(jié)合位點(diǎn)的復(fù)發(fā)性突變以順式或反式方式阻止穩(wěn)定的酶抑制劑復(fù)合物形成，而IDH抑制劑可減少R-2HG產(chǎn)生，從而讓急性髓系白血病患者獲得臨床緩解。

癌細(xì)胞中的氧化磷酸化改變可以影響腫瘤進(jìn)展、侵襲和對(duì)化療的耐藥性，有效的氧化磷酸化抑制劑可誘導(dǎo)線粒體應(yīng)激狀態(tài)改變和細(xì)胞凋亡［9］。FORETZ等［10］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)合體Ⅰ在各種類型癌癥中過表達(dá)，二甲雙胍可抑制復(fù)合體Ⅰ形成，影響氧化還原電位依賴性ATP合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ATP水平下降，從而抑制癌細(xì)胞增殖。TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子TIGAR 以及細(xì)胞色素C 氧化酶亞基2 在腫瘤細(xì)胞糖酵解和氧化磷酸化平衡的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞存在TP53基因突變，其可能通過調(diào)控TIGAR 和SCO2 的表達(dá)影響細(xì)胞色素C 氧化酶復(fù)合體，導(dǎo)致線粒體呼吸作用下降，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解［11］。因此，靶向線粒體代謝重編程中的氧化磷酸化相關(guān)標(biāo)志物可能是調(diào)控腫瘤細(xì)胞糖代謝的關(guān)鍵。

除糖代謝改變外，氨基酸的異常代謝如谷氨酰胺等也可以作為線粒體代謝異常標(biāo)志物，其對(duì)提示腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要意義。LIU 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在線粒體功能障礙或缺氧條件下，谷氨酰胺通過Wnt/β-catenin/TCF7軸調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)中間代謝產(chǎn)物或氧化還原穩(wěn)態(tài)來促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖。HU等［13］發(fā)現(xiàn)，溶質(zhì)載體SLC25A21 與KRAS 突變型結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良相關(guān)，SLC25A21 缺失可抑制線粒體中谷氨酰胺來源的α-酮戊二酸外排，保證KRAS 突變激活所需的GTP和腫瘤細(xì)胞生長發(fā)育能量供給，在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)KRAS 突變型腫瘤細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 線粒體結(jié)構(gòu)異常相關(guān)腫瘤標(biāo)志物

線粒體功能的完整性依賴于結(jié)構(gòu)的完整，當(dāng)線粒體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，如線粒體DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）突變、拷貝數(shù)變化、線粒體膜穩(wěn)定性以及線粒體結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)失衡時(shí)，線粒體功能隨之發(fā)生紊亂并與多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

2.2.1 mtDNA異常 與核DNA相比，mtDNA缺乏組蛋白保護(hù)，抗氧化機(jī)制和DNA 損傷修復(fù)系統(tǒng)不完善。幾乎所有類型的腫瘤組織中均可檢測到mtDNA 變異。MALHOTRA 等［14］研究表明，腫瘤組織或轉(zhuǎn)移灶中的mtDNA 可釋放到外周血循環(huán)中，檢測外周血循環(huán)中的mtDNA 變異在腫瘤早期診斷、預(yù)測腫瘤進(jìn)展方面有巨大的應(yīng)用前景。在乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤組織中也存在mtDNA 序列突變，如點(diǎn)突變、堿基缺失或插入等。mtDNA突變所引起的能量代謝改變與小細(xì)胞肺癌發(fā)生及多藥耐藥有關(guān)。mtDNA 突變和拷貝數(shù)也與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特性、EMT、侵襲性有關(guān)，且不同腫瘤類型中mtDNA 拷貝數(shù)不同。在乳腺癌、肺癌中mtDNA 拷貝數(shù)減少，而在膽管癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和前列腺癌中發(fā)現(xiàn)mtDNA 拷貝數(shù)增加［15］。在鼻咽癌患者中，TRIM21 通過k48 連鎖泛素化促進(jìn)VDAC2 蛋白降解，從而抑制VDAC2 寡聚物形成，使mtDNA 拷貝數(shù)增加，進(jìn)而調(diào)節(jié)cGAS/STING 胞質(zhì)DNA 傳感通路，最終增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的抗原呈遞能力，這為提高鼻咽癌患者的放療療效提供了新的思路［16］。根據(jù)mtDNA 突變性質(zhì)、mtDNA 突變比例及突變mtDNA 與細(xì)胞信號(hào)通路相互作用不同，mtDNA 突變對(duì)腫瘤的生物學(xué)影響也不同［17］。

2.2.2 線粒體膜穩(wěn)定性改變 線粒體膜上含有多種載體蛋白，線粒體膜穩(wěn)定性可影響腫瘤細(xì)胞凋亡及腫瘤進(jìn)程。在乳腺癌細(xì)胞中，IRG1 過表達(dá)可導(dǎo)致糖酵解中間水平、三羧酸循環(huán)和脂質(zhì)代謝降低，破壞線粒體膜蛋白穩(wěn)態(tài)，表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞的抗凋亡特性甚至化療藥物抵抗［18］。Bcl-2 家族蛋白可通過維持電壓依賴性陰離子通道蛋白（voltage-dependent anion selective channel，VDAC）的開放狀態(tài)影響線粒體外膜的穩(wěn)定性，從而抑制細(xì)胞凋亡［19］。線粒體結(jié)構(gòu)可控制T細(xì)胞代謝，而線粒體膜穩(wěn)定性變化通過增強(qiáng)T 細(xì)胞識(shí)別破壞腫瘤細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞新陳代謝［20］。

2.2.3 線粒體動(dòng)力學(xué)失衡 線粒體動(dòng)力學(xué)包括線粒體分裂與融合，其失衡表現(xiàn)為分裂過程增強(qiáng)和（或）融合過程減弱［21］。分裂與融合相關(guān)蛋白改變可提示細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，如在胃癌、前列腺癌等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)分裂相關(guān)蛋白表達(dá)升高，融合相關(guān)蛋白表達(dá)降低［22-23］。PARIDA 等［24］報(bào)道，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移組織中動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-relatedprotein 1，DRP1）表達(dá)顯著上調(diào)，耗盡富集的Drp1 蛋白可限制晚期腫瘤細(xì)胞的線粒體可塑性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂滴積累增加、代謝受損，且乳腺癌腦組織轉(zhuǎn)移能力減弱。BHADANE 等［25］在三陰性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，NADPH 氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）通過PGC1α/Drp1軸抑制Drp1 介導(dǎo)的線粒體分裂，導(dǎo)致線粒體質(zhì)量失衡和形態(tài)延長，而沉默NOX4 可增加線粒體ROS 水平，線粒體分裂抑制劑可逆轉(zhuǎn)NOX4 依賴的線粒體動(dòng)力學(xué)改變和細(xì)胞遷移。

線粒體融合蛋白（mitochondrial fusion protein，MFN）和視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）功能改變會(huì)導(dǎo)致線粒體融合減少。在肝癌細(xì)胞中，線粒體蛋白FUN14 結(jié)構(gòu)域（FUNDC2）與MFN1 相互作用可抑制MFN1 介導(dǎo)的線粒體融合，致使腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體形態(tài)延長及代謝重編程，從而促進(jìn)腫瘤生長［26］。與MFN1 相比，MFN2 表達(dá)與多種腫瘤預(yù)后呈正相關(guān)。WANG等［27］發(fā)現(xiàn)，在肺癌組織中，L-OPA1蛋白表達(dá)水平升高，T 細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子-4（T cell immunoglobulin and mucin domain-4，TIM-4）通過增強(qiáng)L-OPA1蛋白表達(dá)促進(jìn)線粒體融合，TIM-4也通過PI3K/AKT 通路調(diào)控L-OPA1 蛋白并與ANXA2 相互作用，促進(jìn)PI3K/AKT 信號(hào)通路激活，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞氧化磷酸化，進(jìn)而加速腫瘤進(jìn)展。探索調(diào)控線粒體分裂與融合相關(guān)蛋白表達(dá)靶向干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的作用機(jī)制也是2023 年線粒體腫瘤標(biāo)志物研究的一大熱點(diǎn)話題。

2.3 線粒體質(zhì)量控制失調(diào)相關(guān)腫瘤標(biāo)志物

線粒體質(zhì)量控制是2023 年度線粒體腫瘤標(biāo)志物最熱門的研究領(lǐng)域，主要包括線粒體蛋白酶及其相關(guān)調(diào)控機(jī)制。線粒體質(zhì)量控制失調(diào)可以作為監(jiān)測腫瘤發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志。

線粒體蛋白酶支持的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制是防止線粒體損傷的第一步，主要包括ATP 依賴性LONP1 和ClpP蛋白酶等。與正常組織相比，LONP1上調(diào)是許多癌癥樣本的共同特征。在彌漫性星形細(xì)胞瘤中，LONP1驅(qū)動(dòng)NRF2 和前葉間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這種效應(yīng)與IDH 突變相互協(xié)作，以適應(yīng)應(yīng)激和腫瘤微環(huán)境，因此靶向LONP1可能是改善IDH 突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的有效策略［28］。HERTWECK 等［29］在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)，LONP1作為水解酶確保了線粒體蛋白質(zhì)質(zhì)量控制平衡，進(jìn)一步重編程線粒體動(dòng)力學(xué)、氧化生物能量學(xué)和維持癌細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，最終改變腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。在TDP-43蛋白相關(guān)疾病中，F(xiàn)UNDC1通過增加LONP1 水平和激活線粒體自噬來調(diào)節(jié)線粒體介導(dǎo)的TDP-43降解，從而清除胞質(zhì)中的TDP-43，平衡線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)和蛋白質(zhì)降解誘導(dǎo)的線粒體損傷，這可能為治療TDP-43蛋白病變提供新的治療策略［30］。

ClpP在白血病、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓瘤和子宮內(nèi)膜癌中過表達(dá)［31］。FENNELL等［32］研究表明，ClpP 相互作用的網(wǎng)絡(luò)涉及呼吸鏈蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)。在乳腺癌中，ClpP 通過調(diào)節(jié)Src/PI3K/Akt 信號(hào)通路干擾細(xì)胞增殖、遷移和凋亡［33］。ClpP 激活劑可破壞乳腺癌細(xì)胞內(nèi)血紅素生物合成和瓜氨酸/尿素循環(huán)等，影響腫瘤細(xì)胞正常增殖和代謝過程［33］。ZHOU 等［34］發(fā)現(xiàn)ClpP 作用于線粒體電子傳遞鏈，可影響腫瘤細(xì)胞氧化磷酸化和ATP 產(chǎn)生，應(yīng)用ClpP 激活劑ZK53可激活共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變介導(dǎo)的DNA 損傷反應(yīng)，最終觸發(fā)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，從而達(dá)到治療肺鱗狀細(xì)胞癌的目的。因此，通過對(duì)LONP1、ClpP靶向線粒體蛋白酶平衡網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)可能是癌癥治療的潛在策略。

線粒體自噬是腫瘤細(xì)胞消除受損線粒體，控制ROS 產(chǎn)生和減少細(xì)胞凋亡而存活的關(guān)鍵適應(yīng)性效應(yīng)。線粒體自噬主要受Atg、BNIP3、Parkin 等多種蛋白調(diào)控［35］。在腫瘤早期，線粒體自噬有助于維持正常代謝、防止細(xì)胞應(yīng)激和基因組損傷，可抑制腫瘤發(fā)展；在腫瘤晚期，增強(qiáng)線粒體自噬會(huì)提高細(xì)胞對(duì)低氧、營養(yǎng)缺乏的耐受，以及促進(jìn)腫瘤治療抵抗等。線粒體自噬主要由PINK1/Parkin 信號(hào)通路激活線粒體膜的去極化實(shí)現(xiàn)。LI等［36］研究表明，PINK1介導(dǎo)的線粒體自噬由于MAPK信號(hào)通路抑制導(dǎo)致Myc依賴性PINK1轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而激活有絲分裂，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生持久性的耐藥癌細(xì)胞。CAO 等［37］發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬能通過HIF-1α作用于BCL-2 以及BNIP3 和BNIP3 類似物（BNIP3L/NIX）實(shí)現(xiàn)，其中BNIP3 和NIX 已在多個(gè)腫瘤模型中被確定為抑癌因子。以上研究說明，深入研究線粒體自噬可能為惡性腫瘤治療提供新思路。

腫瘤細(xì)胞的惡性表型與其抗調(diào)亡特性有關(guān)，多種腫瘤細(xì)胞中可見凋亡相關(guān)蛋白BCL-2高表達(dá)。WU 等［38］發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞中BCL-2 表達(dá)增加可抑制腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而凋亡促進(jìn)因子Bax和Bak 能激活Bax/Bcl-2/caspase3 信號(hào)通路導(dǎo)致線粒體功能損傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。線粒體凋亡不僅與腫瘤惡性表型相關(guān)，而且與腫瘤治療的耐藥性關(guān)系密切。目前，大多抗癌藥物通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癌效應(yīng)。細(xì)胞凋亡異常如BCL-2 過表達(dá)、p53 失活，以及通過干擾Nrf2/NF-κB 信號(hào)通路等抑制細(xì)胞調(diào)亡都可使腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性［39］。因此，抗凋亡和促凋亡蛋白表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)平衡有望作為新的預(yù)測腫瘤化療敏感性的標(biāo)志物。

3 靶向線粒體與腫瘤藥物治療進(jìn)展

探究以線粒體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物作用機(jī)制是2023年度線粒體生物學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題，可分為靶向線粒體代謝、靶向線粒體結(jié)構(gòu)異常、靶向線粒體蛋白藥物等三類。目前，已有一些靶向線粒體代謝的抗腫瘤藥物正在臨床或臨床前開發(fā)。如在食管癌中，磺胺康唑通過觸發(fā)線粒體氧化應(yīng)激并抑制糖酵解促進(jìn)多種類型的程序性細(xì)胞死亡（如細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡），從而抑制食管癌細(xì)胞增殖和遷移［40］。SHEN 等［41］研究表明，褪黑素可通過抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解過程從而抑制膀胱癌生長，通過添加外源性丙酮酸模擬增強(qiáng)糖酵解作用可以誘導(dǎo)吉西他濱耐藥；褪黑素治療或沉默糖酵解酶ENO1 可以增強(qiáng)吉西他濱對(duì)膀胱癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。

靶向線粒體結(jié)構(gòu)如糾正mtDNA 突變是修復(fù)線粒體功能從而調(diào)控腫瘤發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程的有效策略。LI等［42］設(shè)計(jì)了一種突變誘導(dǎo)藥物釋放系統(tǒng)（MIDRS），通過利用Cas12a 的單核苷酸變異（single nucleotide variants，SNV）識(shí)別能力和反式切割活性，將腫瘤特異性mtDNA 突變轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)藥物釋放的調(diào)控開關(guān)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。這一策略有望成為突變特異性的個(gè)性化腫瘤治療新方法。

靶向線粒體蛋白在癌癥治療中是一個(gè)很有前景的方向。如Raddeanin A 是一種有效的免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑，可以直接結(jié)合TDP-43 并誘導(dǎo)TDP-43 定位于mtDNA，導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）和IFN-α 信號(hào)上調(diào)，從而增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的抗原交叉呈遞和T 細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制腫瘤生長［43］。ClpP活性激活或抑制能損害癌細(xì)胞的氧化磷酸化并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ONC201 是ClpP 激活劑，在H3K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤中，ClpP激活可導(dǎo)致線粒體蛋白降解，呼吸復(fù)合物活性降低，破壞細(xì)胞表觀遺傳途徑并逆轉(zhuǎn)H3K27ME3的病理性減少，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［44］。CDDO（2-氰基-3，12-二氧齊墩果烷-1，9（11）-二烯-28-酸）及其衍生物CDDO-Me 可以在體外阻斷LONP1 蛋白酶活性，并顯示出有效的抗腫瘤活性。ZHANG 等［45］報(bào)道了生物素化的CDDO 探針與LONP1在B淋巴細(xì)胞瘤中形成偶聯(lián)物，抑制了LONP1蛋白酶的活性，淋巴瘤細(xì)胞線粒體基質(zhì)內(nèi)可見電子聚集體積累和腫瘤細(xì)胞凋亡，而CDDO 誘導(dǎo)的淋巴瘤細(xì)胞死亡機(jī)制可能是通過抑制LONP1蛋白酶活性實(shí)現(xiàn)，這進(jìn)一步支持了LONP1蛋白酶是一種新的抗癌藥物靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多信號(hào)網(wǎng)絡(luò)交錯(cuò)調(diào)控的復(fù)雜過程，線粒體在腫瘤細(xì)胞的代謝重編程、增殖遷移及凋亡等多種進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。2023 年度的大量科學(xué)研究結(jié)果表明線粒體相關(guān)腫瘤標(biāo)志物失調(diào)可以提示腫瘤發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程及預(yù)后。但是，更確切的作用機(jī)制仍有待繼續(xù)探索，如線粒體腫瘤標(biāo)志物失調(diào)與腫瘤發(fā)生發(fā)展何為因果？在腫瘤診斷及藥物治療靶點(diǎn)篩選方面如何把控線粒體腫瘤標(biāo)志物的特異性和精準(zhǔn)度？與傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物相比，線粒體腫瘤標(biāo)志物在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、癌前病變篩查、臨床靶向治療、預(yù)后評(píng)估及腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測等方面有何優(yōu)勢？總之，隨著科研工作者們的深入研究，以線粒體腫瘤標(biāo)志物為核心的腫瘤綜合診治策略會(huì)迎來新的曙光，而要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要進(jìn)行大量系統(tǒng)的臨床前研究和臨床研究。