劉瑩 盧寧

肺炎克雷伯桿菌是一種較為常見的機(jī)會(huì)性病原體,屬革蘭陰性桿菌, 隨著臨床抗生素使用增多, 近年來肺炎克雷伯桿菌臨床發(fā)生率較前明顯增高, 已成為僅次于大腸埃希菌的第二大條件致病菌, 其中感染仍以呼吸道感染最為常見［1］?；谄涓叨玖鸵装l(fā)轉(zhuǎn)移性感染的特征, 可引起呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染以及肝膿腫等, 甚至可以發(fā)展成膿毒血癥。根據(jù)其毒力特征, 可分為經(jīng)典和高毒力型肺炎克雷伯桿菌感染常累及全身, 病情發(fā)展迅速, 累及多臟器, 預(yù)后極差, 死亡率高［2］。近期于本院診治的對(duì)于多種藥物敏感的高毒力肺炎克雷伯桿菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae,hvKP)感染患者, 均出現(xiàn)多個(gè)器官及組織膿腫, 伴有嚴(yán)重的多臟器損害, 且療程均較長(zhǎng), 本文將這3 個(gè)病例特點(diǎn)及治療方案總結(jié)歸納, 對(duì)其進(jìn)行回顧性分析, 為臨床應(yīng)對(duì)此類感染提供參考, 望對(duì)此致病菌多加重視, 早期根據(jù)藥敏結(jié)果針對(duì)性用藥, 減少患者住院時(shí)間, 提高臨床治療效果, 改善預(yù)后。

1 臨床資料

病例1：患者男性, 35 歲, 以“尿痛5 d, 加重伴頭暈嘔吐1 d”為主訴于2020 年3 月26 日入院, 既往痛風(fēng)病史10 余年, 雙手掌指關(guān)節(jié)畸形, 2 型糖尿病病史3 年, 平素血糖控制欠佳。吸煙、飲酒史20 余年,查體：體溫(T)：36.8℃, 脈搏(P)：116 次/min, 血壓(BP)：120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神清, 體型肥胖, 耳廓、掌指關(guān)節(jié)多處可見痛風(fēng)石, 右側(cè)鼻翼軟組織發(fā)紅、腫脹、皮溫高、有壓痛。右膝關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛。入院時(shí)血糖29.0 mmol/L, 尿常規(guī)白細(xì)胞1417.1/μl,肺CT 提示雙肺大小不等結(jié)節(jié)影, 予以降糖、補(bǔ)液、抗炎對(duì)癥治療?；颊咦≡哼^程中出現(xiàn)抽搐, 完善頭部CT未見異常, 右側(cè)面部皮下類圓形軟組織影。進(jìn)一步完善頭顱核磁檢查提示雙側(cè)大腦半球及小腦多發(fā)異常信號(hào)影, 再次查肺部CT 增強(qiáng)提示：雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié), 伴空洞形成。抽取患者右側(cè)膝關(guān)節(jié)液留取化驗(yàn), 關(guān)節(jié)液培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：肺炎克雷伯桿菌肺炎亞種, 僅對(duì)氨芐西林耐藥, 最后診斷為：尿路感染、腎膿腫、肺膿腫、腦膿腫、鼻翼面部軟組織感染、化膿性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、2 型糖尿病, 予以頭孢吡肟 2.0 g, q.8 h., 靜脈滴注(靜滴), 患者住院期間出現(xiàn)呼吸衰竭、消化道出血、肝損傷、急性腎損傷等多器官功能障礙綜合征, 住院共22 d,患者體溫及感染指標(biāo)呈下降趨勢(shì), 患者由于經(jīng)濟(jì)原因出院, 出院后持續(xù)院外靜滴頭孢曲松2.0 g q.12 h.。隨訪：出院數(shù)日后于家中死亡。

病例2：患者男性, 63 歲, 以“尿頻尿急尿痛2 周, 發(fā)熱8 d”為主訴于2020 年2 月21 日入院, 既往體健?；颊呷朐呵伴T診化驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)尿糖2+, 白細(xì)胞3+,鏡檢白細(xì)胞639/μl, 自行口服“阿奇霉素”等藥物無好轉(zhuǎn)后入院?？紤]尿路感染, 入院后給予頭孢唑肟靜滴抗炎, 血糖增高予以胰島素調(diào)節(jié)血糖。2020 年2 月24 日腹部CT 回報(bào)肝膿腫, 更換為頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗炎治療, 2月26日患者突發(fā)腹痛伴寒戰(zhàn)高熱, 血壓下降,急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分13 分, 序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分4 分, 診斷：肝膿腫, 膿毒性休克, 尿路感染, 立即完善血培養(yǎng),升級(jí)為美羅培南抗炎治療, 3 d 后血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：肺炎克雷伯桿菌肺炎亞種, 僅對(duì)氨芐西林耐藥, 隨后降階梯使用頭孢哌酮聯(lián)合奧硝唑治療。3 月16 日復(fù)查腹部CT 肝膿腫明顯吸收。住院期間患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)高達(dá)36×109/L, 降鈣素原(PCT)達(dá)22.34 μg/L, C 反應(yīng)蛋白(CRP)達(dá)144.14 mg/L, 共住院25 d, 出院后未再使用任何抗菌藥物。5 月13 日隨訪時(shí)腹部CT 提示肝膿腫明顯吸收。出院6 個(gè)月后隨訪無復(fù)發(fā)。

病例3：患者女性, 70 歲, 以“左下肢腫脹伴發(fā)熱4 d”為主訴于2020 年3 月19 日入院, 既往糖尿病病史, 化驗(yàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)21×109/L, 中性粒細(xì)胞百分比(N) 88.7%, CRP 139 mg/L, 完善腹部、肺部CT 及彩超檢查提示肝膿腫、肺膿腫(見圖1)、左小腿低回聲包塊,左下肢深靜脈血栓, 急診行下腔靜脈濾器植入術(shù)。術(shù)后患者出現(xiàn)膿毒性休克、急性腎損傷、急性肝損傷及凝血功能異常等多器官損害, 給予“比阿培南”靜滴抗炎治療, 2020 年3 月23 日患者左下肢腫脹較前略有緩解, 皮溫高, 彩超提示左小腿低回聲包塊, 膿腫伴液化形成。當(dāng)日超聲引導(dǎo)下穿刺出膿血性液體, 同時(shí)予穿刺液送檢, 3 月25 日穿刺液培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：肺炎克雷伯桿菌肺炎亞種, 僅對(duì)氨芐西林耐藥。3 月26 日根據(jù)藥敏降階梯為“莫西沙星”抗炎治療14 d, 先后應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、氨曲南靜滴, 出院前復(fù)查肝肺膿腫均見吸收(見圖2), 左小腿膿腫也逐步吸收。共住院60 d, 出院后口服“頭孢克肟”“左氧氟沙星”抗炎及“利伐沙班”抗凝治療共3 個(gè)月, 病后6 個(gè)月隨訪無復(fù)發(fā)。

圖1 肝膿腫、肺膿腫影像學(xué)資料

圖2 出院前復(fù)查肝肺膿腫影像學(xué)資料

2 討論

1986 年我國(guó)臺(tái)灣第一次提到了高毒力肺炎克雷伯桿菌的概念, 由于其可引起多部位感染甚至多部位膿腫, 故定義為高毒力, 至今為止, 高毒力肺炎克雷伯桿菌尚無進(jìn)一步公認(rèn)的定義［3］, 此后高毒力肺炎克雷伯桿菌所致的多器官膿腫已成為嚴(yán)重威脅患者生命的感染類型, 感染高毒力肺炎克雷伯桿菌可引起多個(gè)器官或組織部位的感染, 如肺、泌尿系統(tǒng)、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼、肌肉組織等轉(zhuǎn)移性感染, 常表現(xiàn)為局部膿腫, 進(jìn)而進(jìn)展為組織液化、壞死［4］。高毒力肺炎克雷伯桿菌與普通肺炎克雷伯桿菌的區(qū)別主要有以下幾個(gè)方面：①高毒力肺炎克雷伯桿菌除感染長(zhǎng)期臥床或免疫力低下的患者外還可以感染既往體健的青中年人群,本文3 例患者年齡均在70 歲及以下, 其中最年輕患者僅35 歲。②高毒力肺炎克雷伯桿菌感染較多以肝膿腫為第一癥狀就診, 并可累及多個(gè)組織器官出現(xiàn)感染灶。③高毒力肺炎克雷伯桿菌的培養(yǎng)菌落多為高粘表型, 具有高粘表型的肺炎克雷伯桿菌的致病力和毒力明顯更強(qiáng), 更容易引起健康年輕患者的嚴(yán)重遷徙性感染［5,6］。在高毒力肺炎克雷伯桿菌感染的患者中, 有較多研究已經(jīng)證實(shí), 除糖尿病外, 免疫功能低下、風(fēng)濕免疫病、消化系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、近期手術(shù)史也是肺炎克雷伯桿菌感染的危險(xiǎn)因素［7-9］, 但糖尿病仍是肺炎克雷伯桿菌感染的主要危險(xiǎn)因素, 主要因?yàn)檠巧邥r(shí)中性粒細(xì)胞的吞噬殺菌功能被明顯抑制, 使感染幾率增加［10,11］。本文中的3 例患者平均年齡56 歲, 其中2 例患者伴有高血糖病史, 且平素血糖控制差, 1 例患者雖然既往否定糖尿病病史, 但入院后血糖偏高, 需胰島素控制血糖, 這與之前報(bào)道的高毒力肺炎克雷伯桿菌所致肝膿腫中合并糖尿病比例高達(dá)76.3%這一結(jié)果一致［12］。高毒力肺炎克雷伯桿菌常呈現(xiàn)出多發(fā)性感染, 也曾有病例報(bào)告指出多部位感染除了較多的肺部和肝臟外, 還有化膿性腦膜炎, 心內(nèi)膜炎、眼部、肌肉組織感染等, 但發(fā)生率較低, 因此高毒力肺炎克雷伯桿菌感染后都要積極尋找感染病灶, 同時(shí)盡可能早期提供病原學(xué)檢測(cè), 依據(jù)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果使用敏感藥物, 避免經(jīng)驗(yàn)性用藥后造成耐藥菌感染。

肺炎克雷伯桿菌多數(shù)侵襲部位為肺部, 因此早期識(shí)別肺部影像學(xué)尤為重要, 由于早期急性肺炎克雷伯桿菌肺炎不明顯, 早期不易被發(fā)現(xiàn), 需多次復(fù)查CT 明確肺部感染進(jìn)展情況, 肺炎克雷伯桿菌肺炎的CT 表現(xiàn)具有多種形式, 其中典型的表現(xiàn)是葉間裂下墜, 除此之外還可以表現(xiàn)為大葉型、小葉型, 也可以局限在部分肺葉或者雙肺下葉, 形成多發(fā)性蜂窩狀膿腫或空洞形成, 或者沿支氣管束走行, 類似支氣管肺炎影像。因此早期行肺部CT 檢查有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺膿腫空洞形成［13］, 早期識(shí)別感染的數(shù)量、范圍以及早期制定治療方案, 及時(shí)挽救患者生命。

高毒力肺炎克雷伯桿菌的感染往往病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速, 一般會(huì)首選級(jí)別較高, 廣覆蓋的抗菌藥物, 根據(jù)2020 年發(fā)布的藥敏監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示, 高毒力肺炎克雷伯桿菌對(duì)臨床上使用的常見抗菌藥物的耐藥率較低［14］, 這與本概念觀察到的臨床結(jié)果一致, 高毒力肺炎克雷伯桿菌對(duì)臨床抗生素均敏感, 包括三代頭孢、四代頭孢、喹諾酮類以及碳青霉烯類藥物等, 但對(duì)氨芐西林天然耐藥［15］。積極用藥后治療效果仍不盡人意, 或者住院時(shí)間仍很長(zhǎng)。雖然目前對(duì)于高毒力肺炎克雷伯桿菌暫無明確的最佳治療藥物, 但是建議在肝腎功能安全的前提下, 首先考慮對(duì)組織臟器敏感、滲透性強(qiáng)、副作用小的藥物。本文中介紹的3 例患者均感染高毒力肺炎克雷伯桿菌明確, 出藥敏結(jié)果后均及時(shí)調(diào)整為敏感的四代頭孢或碳青霉烯類藥物加強(qiáng)抗感染治療, 但部分仍無明顯改善, 這提示對(duì)于高毒力肺炎克雷伯桿菌感染應(yīng)更早期使用敏感的抗生素［16］, 但仍要重視過于積極的廣覆蓋治療會(huì)導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。有研究指出: 在我國(guó)肺炎克雷伯桿菌對(duì)頭孢類抗生素的耐藥性可達(dá)40%以上［17,18］, 隨著β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生, 肺炎克雷伯桿菌耐藥性逐漸增加［19］。雖然目前發(fā)現(xiàn)的高毒力肺炎克雷伯桿菌的耐藥率沒有普通肺炎克雷伯桿菌嚴(yán)重, 但是高毒力肺炎克雷伯桿菌可致健康年輕人的嚴(yán)重感染, 且多發(fā)生多器官遷徙性感染, 一旦高毒力肺炎克雷伯桿菌廣泛耐藥,那么高毒力肺炎克雷伯桿菌所致的感染將會(huì)非常難控制, 死亡率將會(huì)上升。

本文中3 例患者均出現(xiàn)2 個(gè)及2 個(gè)以上部位的感染, 2 例患者伴有休克, 3 例患者平均住院時(shí)長(zhǎng)35.6 d,其中1 例患者出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)膿腫, 出院后死亡, 其余2 例患者療程也相對(duì)較長(zhǎng), 目前對(duì)于肺炎克雷伯桿菌治療指南并沒有統(tǒng)一建議使用哪種抗菌藥物更好或明確的治療時(shí)間, 但臨床中對(duì)于肝膿腫的治療總療程至少應(yīng)持續(xù)4～6 周, 肺膿腫患者總治療療程至少6～8 周,腦膿腫則時(shí)間更長(zhǎng), 并且在持續(xù)靜脈用藥后, 對(duì)于體溫正?；蛘吒腥局笜?biāo)下降的患者可序貫為口服抗生素治療, 亦有文獻(xiàn)表明除了早期使用敏感的抗菌藥物治療外, 經(jīng)皮肝膿腫穿刺引流可提高肝膿腫患者生存率, 預(yù)后良好, 這樣不僅可以縮短住院時(shí)間, 也可減少患者經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。

綜上所述, 高毒力肺炎克雷伯桿菌的感染往往危重, 需引起臨床醫(yī)生的重視, 希望隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 高毒力肺炎克雷伯桿菌的檢測(cè)手段及預(yù)防治療技術(shù)隨之提高, 盡早識(shí)別及診斷, 根據(jù)藥敏試驗(yàn)使用敏感抗菌藥治療, 減少耐藥菌株的出現(xiàn), 縮短患者住院時(shí)間, 逐步完善和提高對(duì)于高毒力肺炎克雷伯桿菌的治療方案。